【摘 要】
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蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）是多种生物过程中不可或缺的一部分,其表达异常可导致多种疾病的发生,因此寻找PRMTs特异性小分子抑制剂对探索其在细胞中的生物学功能和治疗相关疾病有重要的意义。本研究通过计算机辅助药物设计,结合分子生物学和细胞实验寻找靶向PRMT4/5的小分子抑制剂。针对PRMT4,首先,挑选合适的蛋白受体进行基于结构的虚拟筛选,结合Alpha LISA酶活检测后发现两个苗头化合物
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蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）是多种生物过程中不可或缺的一部分,其表达异常可导致多种疾病的发生,因此寻找PRMTs特异性小分子抑制剂对探索其在细胞中的生物学功能和治疗相关疾病有重要的意义。本研究通过计算机辅助药物设计,结合分子生物学和细胞实验寻找靶向PRMT4/5的小分子抑制剂。针对PRMT4,首先,挑选合适的蛋白受体进行基于结构的虚拟筛选,结合Alpha LISA酶活检测后发现两个苗头化合物ZL-22(IC50=73.41μM)和ZL-28(IC50=48.23μM);接下来,结合PRMT4催化机制和已报道的抑制剂,以两个化合物的共同结构为骨架进行化学改造,获得6个活性明显提升的化合物,其中化合物ZXJ-4-047对PRMT4的抑制活性最强(IC50=18.07n M),比虚拟筛选所得化合物高了2600多倍;结合模式分析表明化合物的乙二胺侧链结构是主要的药效基团,此外,苯环间位的氯原子可以与氨基酸Gln148形成卤键,提高抑制剂与PRMT4之间的结合力;最后细胞实验表明化合物ZXJ-4-045/047/049/051可有效抑制A2058和MV4-11细胞的增殖。针对PRMT5,通过虚拟筛选和生化检测后发现一类结构新颖的PRMT5抑制剂,化合物Y2431活性较好(IC50=10.09μM),且具有较好的选择性;分子对接分析和分子动力学模拟表明该化合物占据了底物精氨酸结合位点,通过结合自由能计算和能量分解发现残基Gln309、Gln322、Phe327、Ser578和Thr323对结合贡献最大;最后,细胞实验表明化合物Y2431可抑制MV4-11和K562细胞的增殖并使其阻滞在G2/M期。综上所述,本研究靶向PRMT4和PRMT5分别获得一系列活性较好、特异性较强、骨架新颖的小分子抑制剂,为未来开发活性更好的PRMT4/5抑制剂提供了有用的线索。
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