结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,据估计全球每年有超过100万名患者被确诊为CRC。预计2020年美国将有147950名新诊断出结直肠癌患者,其中包括104610例结肠癌和43340例直肠癌。在欧美国家的发病率和死亡率分别位居第三和第二位。因此,对该病的有效预防和干预具有重大临床意义,亦是克服这一重大公共卫生威胁的关键。TNM分期是目前主要的用于判断结直肠癌患者预后的临床病理学指标,但实际运用过程中往往相同分期的患者预后却有较大差异。故此,寻找更多的预后指标具有重大的实际意义。1997年,科学家首次从人类急性髓性白血病中分离出人类白血病干细胞,自此,肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)理论被提出并建立了一个CSCs模型:肿瘤是个分级的组织,CSCs处于顶端,并负责肿瘤内异质性的产生。关于CSCs的起源主要有三个假说,首先,由正常干细胞突变所致,这一假设是基于成熟细胞有限的寿命不足以积累必要的多种致癌突变的事实;其次,干细胞可能由祖细胞发展而来:成体组织中的祖细胞数量比干细胞多得多,导致致癌转化的可能性更大;第三,可能通过癌细胞去分化而来。肿瘤干细胞可以通过特殊的功能分析或不同的表面标记来鉴定,最可靠的CSCs标记物之一是CD133,它已在多种癌症中被发现,包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌和肺癌,以及头颈部鳞状细胞癌等。因此,针对CD133+癌细胞的靶向治疗或干预可能是根除CSCs的一种方向。为补充结直肠癌患者现有的传统预后指标以提供更准确的预后预测,本研究从两个角度构建结直肠癌患者预后预测模型,亦研究证明了 TNFRSF19高表达与结肠癌患者不良预后相关。1.结直肠癌干细胞产生相关的潜在分子及预后预测基于目前存在的肿瘤干细胞起源的三种学说,我们提出假设:无论CSCs来源如何,是否可能存在一部分基因,这些基因不仅在CSCs和子代癌细胞之间存在差异表达,在CSCs和正常细胞之间也存在表达差异,我们认为这些基因的突变可能与肿瘤干细胞的产生密切相关。为了进一步探索,我们从GEO(Gene Expression Omnibus)数据库选取下载了 Caco2细胞株的CD133+和CD133-亚细胞系之间差异表达基因的测序芯片,并从TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库中下载了 530例结直肠癌患者的基因表达数据和相关的临床信息,找到了在一定程度上代表我们提出的目标基因集,并在此基础上构建了由9个基因组成的预后预测模型。2.批量筛选生存相关的基因并构建结直肠癌患者预后预测模型为提高结直肠癌患者预后预测的准确性,我们产生了直接批量筛选出与结直肠癌预后相关的基因并由此构建预后预测模型的想法,最终我们成功的构建了一个有9个基因组成的具有较高预测效能并能良好补充现有的TNM分期提高了预测准确性的模型。3.TNFRSF19高表达与结直肠癌患者转移及不良预后相关作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员,我们通过Logistic回归及单因素、多因素Cox回归证明TNFRSF19的高表达与结直肠癌患者淋巴结转移及远处转移以及不良生存预后显著相关,并采用单基因GSEA(Gene Set Enrichment Analysis)的生物信息学分析方法探索了潜在的功能机制及通路。