痴呆是一类脑部疾病的总称,它会持续性的降低个体的学习、记忆和思考能力,其他常见症状包括情绪紊乱、语言障碍、动机缺失等,严重影响患者的日常生活[1]。其中阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的痴呆类型,它是一种多因素疾病,通常与年龄关系密切,目前尚无有效的方法治疗或者预防该疾病引起的认知、记忆损伤。越来越多的证据表明,AD与睡眠障碍密切相关,高达45%AD患者有严重的睡眠障碍,并随着病情的加剧而加剧,但与AD相关的睡眠变化的机制迄今还知之甚少。另外,改善睡眠是否可在一定程度上改善神经退行性疾病的发生过程,目前也还缺少研究。本实验对痴呆模型小鼠Presenilins1/2双基因敲除小鼠(简称DKO小鼠)的睡眠紊乱现象及其行为特征、分子机制进行了初步的探究。我们发现,DKO小鼠在3月龄时已经表现出NREM睡眠异常,且随月龄的增加REM睡眠异常更严重。C-fos免疫组化统计结果发现,在光周期中DKO小鼠的SCN和VLPO阳性细胞数较低,TMN脑区阳性细胞数较高。通过荧光定量PCR检测,分析睡眠相关基因的mRNA的表达水平,发现在下丘脑中,DKO的NPAS2、A1R、MAO-A的表达与WT小鼠相比有明显下降,而A2AR、H1R无明显差异。最后,我们通过给予2月龄DK0小鼠喂食曲唑酮,利用无线转轮系统、旷场实验、做窝实验、高架O迷宫实验、悬尾实验、水迷宫实验、新异物体识别实验等检测药物对小鼠睡眠情况及其他行为的影响。结果发现曲唑酮未能有效改善DKO小鼠的在光暗周期中高自发活动量,以及学习与记忆能力下降的行为学表型。关于其药效及机制的分析尚需要进一步深入分析。总体来说,本课题系统的分析了 DKO小鼠的睡眠障碍及节律紊乱,并初步进行了机制分析,提示DKO小鼠作为独特的动物模型,可以用于研究神经退行性疾病中睡眠障碍机制,也可以用于研究有效的治疗手段或者药物的筛选。