第一章99mTcO4-唾液腺动态显像评估分化型甲状腺癌患者大剂量131碘治疗后唾液腺功能的变化研究目的1、探讨分化型甲状腺癌患者131I清甲治疗后3个月及首次清灶治疗后6个月的唾液腺功能；2、探讨分化型甲状腺癌患者在不同累积剂量的131I治疗后的唾液腺功能及与剂量的关系。材料与方法第一节：对177例首次行131碘(iodine131,131I)治疗清除残余甲状腺组织(简称清甲治疗)的分化型甲状腺癌(differented thyroid carcinoma, DTC)患者分为全/近全切组和非全/近全切组,并在131I清甲治疗前和后3个月进行99mTc-高锝酸盐((99m)Tc-pertechnetate,99mTcO4-)唾液腺动态显像,其中有55例患者为去除转移灶在清甲治疗后3个月行第2次131I工治疗(简称首次清灶治疗),并在清灶治疗后6个月进行99mTcO4-唾液腺动态显像,通过勾画腺体的感兴趣区,获得腮腺及颌下腺的时间-放射性曲线及功能参数：摄取指数(uptake index, UI)、酸刺激后腺体最大排泌分数(maximum gland secretion rate, SR)。利用99mtcO4-唾液腺动态显像并联合评分法分析DTC患者在131I清甲及首次清灶治疗后单个唾液腺功能与总唾液腺功能情况,及其与131I治疗次数的相关关系。第二节：对469例131I治疗后的DTC患者依据其不同的131I治疗累积剂量分为5组：治疗Ⅰ组：为术后未曾行131I治疗者(即131I治疗累积剂量为OmCi,作为对照组)；治疗Ⅱ组：为131I治疗累积剂量为≤150mCi的患者；治疗Ⅲ组：为131I治疗累积剂量为151～300mCi范围的患者；治疗Ⅳ组：为131I治疗累积剂量为301～600mCi范围的患者；治疗Ⅴ组：131I治疗累积剂量为>600mCi的患者。对此些患者在131I治疗前或后进行99mTc04-唾液腺动态显像,通过勾画腺体的感兴趣区,获得腮腺及颌下腺的时间-放射性曲线及功能参数：UI、SR。利用99mTcO4-唾液腺动态显像并联合评分法分析DTC患者在不同累积剂量的131I治疗后单个唾液腺功能与总唾液腺功能情况,及其与131I治疗累积剂量的相关关系。结果1.DTC患者131I清甲治疗后3个月唾液腺功能变化：1.1唾液腺分功能分析(1)131I未治疗时及清甲治疗后3个月,全/近全切组与非全/近全切组的左右侧腮腺及左右侧颌下腺之间UI、SR均无统计学差异(P均>0.05)；(2)与131I未治疗时相比,全/近全切组与非全/近全切组患者在131I清甲治疗后3个月双侧腮腺及颌下腺UI均明显减低(P均<0.05),SR差异均无统计学意义(P均>0.05)。全/近全切组左侧腮腺单腺功能明显减低(P<0.01),右侧腮腺及双侧颌下腺单腺功能差异无统计学意义(P均>0.05)。非全/近全切组双侧腮腺单腺功能减低(P<0.05),双侧颌下腺单腺功能差异无统计学意义(P均>0.05)。1.2唾液腺总功能分析与131I未治疗时相比,全/近全切组与非全/近全切组患者清甲治疗后3个月唾液腺总摄取功能明显减低(P均<0.05),总排泌功能及总腺功能差异无统计学意义(P均>0.05)。1.3全/近全切组与非全/近全切组患者之间双侧腮腺及颌下腺UI、SR、单腺功能,以及两组患者之间的总摄取功能、总排泌功能、总腺功能均无统计学差异(P均>0.05)。1.4全/近全切组与非全/近全切组患者在131I未治疗时及清甲治疗后3个月的唾液腺总功能与刺激状态下TSH值无显著相关关系(全/近全切组131I未治疗时及清甲治疗3个月相关系数(r)分别为-0.065,-0.119；P值分别为0.512,0.230；非全/近全切组131I未治疗时及清甲治疗后3个月r分别为0.044,0.104；P值分别为0.713,0.382)。2.DTC患者131I首次清灶治疗后6个月唾液腺功能变化：2.1接受2次131I治疗的DTC患者在131I未治疗时、清甲治疗后3个月及首次清灶治疗6个月左右侧腮腺及左右侧颌下腺UI、SR、单腺功能差异均无统计学意义(P均>0.05)。2.2唾液腺分功能分析(1)首次清灶治疗后6个月与131工未治疗时唾液腺分功能比较：患者首次清灶治疗后6个月双侧腮腺及颌下腺UI均减低(P均<0.05),左侧腮腺及双侧颌下腺SR减低(P均<0.05),但右侧腮腺SR差异无统计学意义(P>0.05)；双侧腮腺单腺功能减低(P均<0.05),双侧颌下腺单腺功能差异无统计学意义(P均>0.05)。(2)首次清灶治疗后6个月与清甲治疗后3个月唾液腺分功能比较：患者双侧腮腺及颌下腺UI、SR及单腺功能差异均无统计学意义(P均>0.05)。2.3唾液腺总功能分析首次清灶治疗后6个月,患者唾液腺总摄取功能较131I未治疗时减低(P均<0.05),而与清甲治疗后3个月比较差异无统计学意义(P均>0.05),唾液腺总排泌功能、总腺功能与131I未治疗时、清甲治疗后3个月比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。3.不同131I治疗累积剂量组DTC患者的唾液腺功能：3.1治疗Ⅰ～Ⅴ组间患者年龄、性别无统计学差异(χ2分别为2.976、1.666,P值分别为0.562、0.797)。治疗Ⅰ～Ⅴ间累积剂量差异有统计学意义(χ2455.549,P=0.000)。3.2唾液腺分功能比较：(1)治疗Ⅰ～Ⅴ组多组间比较：双侧腮腺各组间UI、SR及单腺功能差异均有统计学意义(P均<0.01)；右侧颌下腺UI、单腺功能各组间差异均有统计学意义(P均<0.05),左侧颌下腺UI、SR,单腺功能和右侧颌下腺SR各组间均无统计学差异(P均>0.05)。(2)治疗Ⅰ～Ⅴ组组间两两比较：将多组间比较有统计学意义者再进行多个独立样本两两组间Nemenyi Test比较显示：①UI比较：双侧腮腺仅治疗V组与治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组间UI比较差异有统计学意义(P均<0.05),其他各组组间UI比较均无统计学差异(P均>0.05)；右侧颌下腺仅治疗Ⅰ组与治疗Ⅱ组、Ⅴ组间UI比较差异有统计学意义(P均<0.05),其他各组组间UI比较均无统计学差异(P>0.05)。②SR比较：双侧腮腺治疗Ⅰ组与治疗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V组间SR比较差异有统计学意义(P均<0.05),左侧腮腺治疗Ⅱ组,除与治疗Ⅰ组(对照组)外,还与治疗V组间SR比较差异有统计学意义(P均<0.05),右侧腮腺治疗V组,除与治疗Ⅰ组外,还与治疗Ⅱ、Ⅲ组间SR比较差异有统计学意义(P均<0.05),余各组组间SR比较均无统计学差异(P均>0.05)。③单腺功能比较：双侧腮腺治疗Ⅰ组与治疗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组间,治疗Ⅴ组与治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组间单腺功能比较差异有统计学意义(P均<0.05),右侧颌下腺,除治疗Ⅰ组与治疗Ⅴ组单腺功能比较差异有有统计学意义(P<0.05),余各组组间单腺功能比较均无统计学差异(P>0.05)。3.3唾液腺总功能比较(1)治疗Ⅰ～Ⅴ组多组间比较：各组间总摄取功能、总排泌功能及总腺功能差异有统计学意义(χ2分别为28.674、33.849、48.327,P值分别为0.000、0.000、0.000)。(2)治疗Ⅰ～Ⅴ组两两组间比较：①总摄取功能比较：治疗Ⅴ组与治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组间总摄取功能比较差异有统计学意义(P均<0.05),余各组组间总摄取功能比较均无统计学差异(P均>0.05)；②总排泌功能比较：治疗Ⅰ组与治疗Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组,治疗Ⅱ组与治疗Ⅴ组总排泌功能比较差异有统计学意义(P均<0.05),余各组组间总排泌功能比较均无统计学差异(P均>0.05)；③总腺功能比较：治疗Ⅰ组与治疗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组,治疗Ⅴ组与治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组总腺功能比较差异均有统计学意义(P均<0.05),余各组组间总腺功能比较均无统计学差异(P均>0.05)。结论1、DTC患者在大剂量131I清甲及首次清灶治疗后,唾液腺功能可出现损伤,损伤主要以腮腺为主,颌下腺出现损伤的时间较晚,且损伤以摄取功能受损为主。2、首次清灶治疗后6个月,DTC患者的唾液腺功能损伤较清甲治疗后3个月并无明显的进展。3、随着131I治疗累积剂量的增加,DTC患者唾液腺功能损伤越严重,但唾液腺功能损伤并非与131I治疗累积剂量呈线性正相关关系,只有当131I治疗累积剂量超过某一数值时(比如：600mCi),患者的唾液腺功能才可能会出现较明显损伤。第二章分化型甲状腺癌患者大剂量131碘治疗后唾液腺损伤的临床表现及其特点研究目的总结DTC患者大剂量131Ⅰ治疗后与唾液腺有关的副作用,及其发生的规律,初步探讨口干严重度与唾液腺总腺功能、131I累积剂量及治疗次数之间的关系。材料与方法对行1次或多次131I治疗的165例DTC患者(男38例,女127例,年龄13-75岁,中位年龄40(30,50)岁,乳头状癌162例,滤泡状癌3例,随访时间3～66个月,中位随访时间12.5(6.25,21.0)月,每次大剂量131Ⅰ治疗后均按照统一标准问卷提问(见附录),通过面谈或电话进行多次随访,总结并分析DTC患者在131Ⅰ治疗后的可能副作用及其规律。搜集患者距最后一次随访时间最近的99mTcO4-唾液腺动态显像影像资料。利用99mTcO4-唾液腺动态显像并联合评分法得到DTC患者的总唾液腺功能,并分析其口干严重度分别与唾液腺总腺功能、131Ⅰ治疗累积剂量及治疗次数之间的相关关系。结果1、在本研究中共165例DTC患者在131Ⅰ治疗后接受了随访。随访中,患者在131Ⅰ治疗后出现的与唾液腺功能有关的不适反应主要表现为唾液腺疼痛、唾液腺酸胀或肿胀、口干、龋齿数目增加、味觉改变、口苦、口气、眼干涩等。2、唾液腺疼痛、酸/肿胀在各腺体中发生率：接受随访的165例DTC患者,共660个腺体,有唾液腺疼痛史的共75个腺体(占所有腺体的11.36%),有唾液腺酸/肿胀史的共118个腺体(占所有腺体的17.88%)。腮腺左右两侧及颌下腺左右两侧出现疼痛或酸/肿胀的几率相似(左、右侧腮腺疼痛发生率分别为13.33%、13.33%,酸/肿胀的发生率分别为21.21%、22.42%；左、右颌下腺疼痛发生率分别为9.09%、9.70%,酸/肿胀的发生率分别为13.94%、13.94%),但腮腺发生疼痛和酸/肿胀的几率均较颌下腺高(双侧腮腺疼痛和酸/肿胀发生的几率分别为12.73%,18.79%,双侧颌下腺疼痛和酸/肿胀发生的几率分别为9.09%,12.12%),且主要表现的酸/肿胀感。3、不同程度口干及其发生率：165例接受随访的DTC患者中有66例出现了不同程度口干(占40.00%),其中48例轻度口干(占29.09%),10例中度口干(6.06%),8例重度口干(占4.85%)。4、其他与唾液腺有关的不适反应及其发生率：发生味觉改变的有3例(占1.82%),其中1例口味变咸(占0.61%),2例口味变淡(占1.21%)；出现口苦和/或口气的有14例(占8.48%),其中6例患者偶尔有口苦和/或口气现象(占3.64%)；8例常有口苦和/或口气现象(占4.85%)；另外,在131I治疗后有6例患者龋齿数目较前增加(占3.64%)；3例患者出现了眼干涩不适(占1.82%)。5、唾液腺疼痛、酸/肿胀与治疗次数之间的关系：接受随访的165.例DTC患者,至随访日期结束共进行380次’31Ⅰ治疗,其中37例仅进行1次131Ⅰ治疗,77例进行了2次131Ⅰ治疗,26例进行了3次131Ⅰ治疗,17例进行了4次131Ⅰ治疗,8例进行了5次及以上131I治疗,其中,在第1次治疗后出现腺体疼痛、肿/酸胀的分别为28例、46例(分别占16.97%、27.88%),第2次治疗后出现腺体疼痛、肿/酸胀的分别为51例、64例(分别占39.84%、50.0%),第3次治疗后出现腺体疼痛、肿/酸胀的分别为24例、36例(分别占47.06%、70.59%),第4次治疗后出现腺体疼痛、肿/酸胀的分别为7例、11例(分别占28%、44%),第5次及以上治疗后的患者至随访日期结束未发现有腺体疼痛或肿/酸胀感者。6、唾液腺疼痛、酸/肿胀出现时间及持续时间特点及其发生率(1)口服131Ⅰ治疗后患者唾液腺区域出现疼痛、酸胀/肿胀时间不一,在接受随访的165例DTC患者中,有33例出现过唾液腺区域疼痛感,其发生率约20%,有57例出现过唾液腺区域酸/肿胀感,其发生率约28.5%。且60%左右患者唾液腺区域疼痛、酸胀/肿胀感在口服131I治疗后10天内出现,少数人(约15%)在3-6个月内会出现,极少数人(约3%)半年之后还会出现。(2)患者唾液腺区出现疼痛、酸/肿胀后持续时间的长短也不一,约30%的患者疼痛、酸/肿胀感持续时间不到5天,大部分患者(约80%)疼痛、酸/肿胀感持续时间不超过1个月,少部分患者(约15%)疼痛、酸/肿胀感会持续1～3个月,极少数患者(约1.8%)患者疼痛、酸/肿胀感持续时间会超过半年。7、口干严重度与总腺功能、累积剂量、治疗次数的关系及其特点将不同总腺功能水平、不同’31Ⅰ累积剂量和治疗次数与口干严重度进行双变量等级相关分析(Spearman等级相关)显示三者与口干严重度有正相关关系(r值分别为0.296、0.245、0.208,P均<0.01),对双向有序属性不同的等级资料进行线性趋势检验后显示,不同总腺功能水平、不同131Ⅰ累积剂量和治疗次数与口干严重度之间的线性回归分量有统计学意义(χ2分别为13.924、9.841、7.191,P均<0.01),偏线性回归分量无统计学意义(χ2分别为4.258、7.826、9.807,P均>0.05),即：患者的总腺功能不同水平、131Ⅰ累积剂量和治疗次数与口干严重度不仅相关,且呈线性相关关系。结论1、DTC患者131Ⅰ治疗后,唾液腺有关的毒性症状主要为唾液腺疼痛、唾液腺酸/肿胀以及口干症状,极少数患者会出现眼干涩不适、龋齿数增加、口苦/口气、味觉发生改变。2、唾液腺疼痛和酸/肿胀多数发生在第2次131Ⅰ治疗以后,以第2、3次131Ⅰ治疗后出现为主,又以发生酸/肿胀为主,且两者多数在口服131I后的10天内出现,持续时间约80%患者不超过1个月,极少数患者(约1.8%)会持续半年以上。3、患者口干严重度随总腺功能评分的增加或131Ⅰ治疗累积剂量的增加或131Ⅰ治疗次数增多而越严重。