吉非替尼(Gefitinib)是由阿斯利康制药有限公司开发的一种高度选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性NSCLC,显示出良好的治疗效果及安全性。目前我国只有齐鲁制药有限公司的独家产品和国外的进口产品,售价较高。因此,吉非替尼的合成研究越来越受到重视。本文参考文献对吉非替尼的合成方法进行了研究,选择了一条稳定性好、收率高、安全的、适合工业化生产的路线,以6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为起始原料,经过氯代、氨化、水解以及缩合等反应,最后再精制得到目标产物,并开发了中间体和成品的检测方法。在氯代反应合成GF-2过程中,缩减了氯代试剂的用量,反应完毕减压蒸馏去除溶剂,最后用甲苯打浆,分离得到GF-2,不用纯化、干燥直接进行下一步反应,避免了产物分解,显著地提高了 GF-2的纯度和收率;氨化反应制备GF-3的过程中,考察了反应时间,并确定了 GF-3湿品可以直接进行下一步反应,降低了能耗,缩短了工时;水解反应制备GF-4的过程中,选用氢氧化钠为水解剂,只需室温反应便可进行,且反应时间短,产品纯度高;吉非替尼粗品制备过程中,通过对温度、时间、N-氯丙基吗啉的投料比和投料方式的优化,减少了原料残留,降低了杂质,提高了产品纯度;精制过程中,将产物转化为盐酸盐,再调节pH使产物游离,纯度可达99.5%以上,最后用95%乙醇重结晶,纯度可达99.9%,产品纯度高,且工艺简单、重复性好。同时,为了更好地控制产品质量,对每个步骤的杂质进行了分析和研究,成功制得了多个杂质。经过优化的工艺操作更为方便,收率高,整个工艺过程对环境相对友好,适合于工业化生产,产品和中间体经1HNMR、13CNMR确证了结构。