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研究目的:通过meta分析评估PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及毒性,探究PD-L1阈值与疗效的关系,以及比较nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab疗效与毒性的差异,为临床精准用药提供一定的参考。 研究方法:我们通过搜索PubMed,Cocherance Library database,Clinicaltrial gov和Wed of Science的提取数据,时间截止到2017年9月。包括符合条件的用PD-1/PD-L1抑制剂(nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab)作为二线治疗晚期NSCLC的随机对照试验,完成了文章数据的提取。我们首先对比PD-1/PD-L1抑制剂与化疗在疗效及毒副反应的差异,再间接对比nivolumab、atezolizumab、pembrolizumab这三种免疫检查点抑制剂,在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、3-5级严重不良反应(Grade3-5AEs),治疗相关停药(treatment discontinuation)及死亡事件(treatment-related death),免疫相关不良反应(irAEs)等差异,以95%为可置信区间。 研究结果:研究纳入了5项随机对照试验,总共3361例患者。在疗效方面,与化疗相比较,免疫检查点抑制剂在PFS(HR:0.85,95%CI,0.74-0.97,P<0.05),OS(HR:0.69,95%CI,0.63-0.76,P<0.05),ORR(RR:1.45,95%CI,1.06-1.99,P<0.05)均优于化疗组,而且,疗效与PD-L1表达阈值成正相关趋势。通过间接比较三个PD-1/PD-L1抑制剂:三组PFS、OS无显著差异,即使在PD-L1高表达状态,PFS、OS都无显著差异。 药物不良反应方面:PD-1/PD-L1抑制剂发生治疗相关毒性(RR:0.76,95%CI,0.73-0.79,P<0.05)、3-5级严重不良反应(RR:0.27,95%CI,0.19-0.38,P<0.05)和治疗相关停药反应(RR:0.31,95%CI,0.18-0.54,P<0.05)较化疗低,但治疗相关死亡事件无显著差异(RR:0.42,95%CI,0.17-0.99,P=0.05)。通过两两对比这三个PD-1/PD-L1抑制剂,发生治疗相关食欲下降、疲乏、恶心、腹泻、肺炎及死亡事件无统计学差异,nivolumab和pembrolizumab发生肝功能异常、皮疹、瘙痒及甲状腺功能减退的事件无统计学差异,nivolumab组发生3-5级严重不良反应较pembrolizumab组(RR:0.41,95%CI,0.28-0.61,P<0.05)及atezolizumab组(RR:0.50,95%CI,0.34-0.71,P<0.05)低,有显著统计学差异。 研究结论:1.PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期NSCLC的疗效优于化疗组,发生治疗相关不良反应及停药事件比化疗组低,治疗相关死亡率低于1%,耐受性好;研究进一步证实PD-1/PD-L1抑制剂疗效与PD-L1阈值成正相关趋势。 2.间接对比三个PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,三组PFS、OS无显著差异,即使在PD-L1高表达状态,PFS、OS都无显著差异;在治疗相关毒性方面,通过两两对比这三个PD-1/PD-L1抑制剂,发生治疗相关食欲下降、疲乏、恶心、腹泻、肺炎及死亡事件无统计学差异,nivolumab和pembrolizumab发生肝功能异常、皮疹、瘙痒及甲状腺功能减退等不良反应无统计学差异,Nivolumab组发生3-5级严重不良反应比另外两组药物低。