【摘 要】
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目的:制备DES致小鼠隐睾模型,外加铁死亡抑制剂干预,探究铁死亡在DES致隐睾病理生理中的表现和作用。方法:利用生物信息对隐睾、DES、铁死亡共同的靶点进行预测分析;将KM小鼠随机分为:正常组;DMSO溶剂组;实验组:5.0ug/kg/d、25.0ug/kg/d DES实验组1、2;2.5umol/kg/d Fer-1（铁死亡抑制剂）实验组3;Fer-1+5.0ug、Fer-1+25.0 ug D
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目的:制备DES致小鼠隐睾模型,外加铁死亡抑制剂干预,探究铁死亡在DES致隐睾病理生理中的表现和作用。方法:利用生物信息对隐睾、DES、铁死亡共同的靶点进行预测分析;将KM小鼠随机分为:正常组;DMSO溶剂组;实验组:5.0ug/kg/d、25.0ug/kg/d DES实验组1、2;2.5umol/kg/d Fer-1（铁死亡抑制剂）实验组3;Fer-1+5.0ug、Fer-1+25.0 ug DES实验组4、5;干预时间:出生后第3-30天进行皮下注射;观察隐睾发生率;进行精子计数及观察计算畸形率;HE染色对睾丸引带及睾丸组织进行组织学观察;铁染色观察睾丸引带及睾丸组织中的铁离子的变化;试剂盒检测睾丸引带组织、睾丸组织中的GPX4、MDA的含量;免疫印迹（Western blot,WB）检测睾丸引带组织、睾丸组织中的INSL3、RXFP2、AR、SLC7A11、GPX4、VDAC1蛋白表达;结果:1.通过对Gene Cards数据库中DES及铁死亡相关的疾病、隐睾相关的基因进行筛选取交集,隐睾与铁死亡得到138个交集基因,隐睾、DES、铁死亡三者得到42个交集基因;GO富集分析发现这些基因在抗氧化反应、有丝分裂、细胞周期的调控等分子生物过程中有明显富集,KEGG富集分析发现其在HIF-1和PI3KAkt、细胞凋亡等信号通路中明显富集（P＜0.01）。蛋白的互作分析和可视化分析后得到通路上的HUB基因分别为TP53、STAT3、EGFR、JUN、MYC、EP300、HIF1A、IL6、MAPK1、PTEN,可能在DES致隐睾中发挥重要作用;2.正常组、DMSO溶剂组、Fer-1组小鼠睾丸均下降至阴囊,隐睾发生率为0;DES低剂量组隐睾发生率为83.33%、高剂量组隐睾发生率100%;加Fer-1干预后,低剂量组隐睾发生率为58.33%、高剂量组隐睾发生率为100%;3.与正常组及DMSO溶剂组相比,DES组精子计数降低,精子畸形率升高,与剂量呈正相关（P＜0.05）,睾丸引带和睾丸组织可见组织形态学的改变,与剂量呈正相关（P＜0.05）;加用Fer-1干预的DES组精子计数较对照组无明显差异（P＞0.05）,精子畸形率明显下降（P＜0.05）,睾丸引带及睾丸组织的组织学改变存在差异（P＜0.05）;4.与正常组及DMSO溶剂组相比,DES低剂量组睾丸引带和睾丸组织中的铁离子含量增加,高剂量组铁离子含量减少（P＜0.05）;DES组睾丸引带和睾丸组织的GPX4活性下降,MDA的含量明显增加（P＜0.05）,加用Fer-1铁死亡抑制剂干预后,抑制了这些改变;5.与正常组及DMSO溶剂组相比,DES组睾丸引带和睾丸组织的INSL3、RXFP2、AR、GPX4蛋白表达明显下降,SLC7A11、VDAC1蛋白表达明显上升,差异有统计学意义（P＜0.01）;加用Fer-1干预后的DES组,抑制了这些改变;结论:1.DES暴露后可诱导小鼠生殖系统中的睾丸、睾丸引带发生病理变化。2.铁死亡参与了DES暴露诱发小鼠生殖系统病理改变的过程。3.氧化应激与铁死亡参与DES暴露致小鼠生殖毒性有关。
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