1.背景及目的结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(Extranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type)在非霍奇金淋巴瘤(NHL)的分类中占很少的比例,在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中约占的2~10%,其中较多恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞,亦有少部分来源于NK样T细胞,因此得名为NK/T细胞淋巴瘤,此类疾病大多发生于头颈部,很少原发于鼻外,如胃肠道、肺、皮肤等,临床上极少数病例发病初期即表现为全身播散(IV期),而无明显鼻腔受累情况,其病理表现比较独特,大多的不规则性淋巴细胞浸润血管以及肿瘤细胞破坏血管等,继而引起组织坏死等。放射治疗对于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤敏感,对于早期(I期、IE期)患者,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患给予单纯放疗即可达到较好效果,且较大剂量的放疗远期生存率较高(局部放疗的剂量大于5000 c Gy),但考虑到中晚期患者治疗后远处转移率较高,提倡采用同步合理的化疗仍有必要,目前对于早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤提倡放化疗联合的治疗方案。非霍奇金淋巴瘤中使用的CHOP方案(含有蒽环类药物)对鼻型NK/T细胞淋巴瘤传统治疗不敏感,或者说短暂治疗缓解后又很快复发,多组数据研究显示,此类疾病的5年总生存率仅7-25%;而我科观察使用的GDP(吉西他滨针、顺铂针、强的松片)为基础的化疗方案作为一线化疗方案成为结外NK/T细胞淋巴瘤新的治疗选择。深部热疗治疗仪在本实验中应用较多,主要是利用电容场热疗源、分子震荡反复作用于人体组织所产生热能量,在组织机构间隙发生电离子运动和多次旋转运动,在震荡的过程中逐步产生热量,以便于达到治疗肿瘤的效果。早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗的方案中,放疗和深部热疗在临床治疗过程中同时结合化疗在疗效还存在部分争议,但至目前却是主要的、首选的治疗手段,笔者通过回顾性分析,比较单纯放疗深部热疗方案和同步放化疗(化疗采用GDP方案)深部热疗方案的疗效差异。2.对象与方法本研究中的患者均经过筛选2008年9月至2011年8月我院肿瘤放疗科我组、肿瘤内科收治的经病理及免疫组化确诊为非霍奇金淋巴瘤-鼻型NK/T细胞淋巴瘤病人。入组标准:1、所有患者均经我院病理科或其他省级地区的疑难病理协会确诊的、首诊的非霍奇金淋巴瘤-鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者,患者的免疫组化资料中:CD56(+),CD3(+),CD2(+),CD43(+),原位杂交:EBER(+),所有病例的免疫组化显示均不表达B细胞抗原,如CD19、CD20、CD22等阴性,ki-67(10-80);2、未接受过放化疗的患者,ECOG评分≤2分,3、未见明显化疗禁忌症:血红蛋白≥95g/L,中性粒细胞绝对计数≥2.0×109/L,血小板≥100×109/L,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)≤1.5倍正常上限,血清总胆红素(TBIL)≤2倍正常上限值,血清肌酐(CREA)1.8倍正常上限值,血清白蛋白(ALB)≥30g/L,)血清纤维蛋白酶原(FIB)正常,4、治疗前后需有相同、可以前后影像学检查资料,便于对比治疗前后肿瘤大小数值,5、若同时患有其他严重疾病,则无法入组,轻者则)其中心肺结构及功能基本正常,6、在本研究的治疗过程中,入组患者不能同时使用其他抗肿瘤药物、生物治疗等,但可使用治疗骨转移高钙血症以及抗骨转移的双磷酸盐类药物及其他对症支持治疗,7、患者或家属需有一定的阅读理解、独立思维能力,能够接受本研究及签署相关同意书。排除标准:1、病例资料不完全;2、病理染色表达B细胞抗原;3、患者有严重的心脑血管疾病(如:心衰、房颤、心律不齐、心绞痛、心梗等),4、对研究方案中的药物存在有药物过敏者(如高敏体质或无明原因的荨麻疹等),或代谢障碍者(如肝肾功能不全或衰竭等),5、有任何不可控制的内科疾病(包括活动期的肺结核、复制期的肝炎及未控制的糖尿病等),6、既往曾患有其他恶性肿瘤病史,有原发或继发中枢神经系统肿瘤侵犯者(如:脑瘤、脑转移、嵴髓转移等);有明显放化疗、热疗禁忌症,7、存在外周神经系统障碍或有精神障碍(如帕金森病、抑郁症等类);无承担法律法规所引起的能力者,临床医学或医学伦理委员会认为不合适参与本研究者,8、如果我科入组患者中同时入组有别的研究组,包括使用本研究治疗方案以外抗肿瘤药物的,以及拒绝提供血液标本者。本研究的治疗方案:采用放疗深部热疗GDP方案或单纯放疗、深部热疗方案治疗的病人。经过随机、严格初选,最终筛选出符合标准的82例患者,其中包括女性37例,男性45例,中位年龄42岁。患者的初始症状多为:间断中高度发热、鼻塞、咽部疼痛及时有鼻涕带血症状,而鼻外症状如:口腔颌面部、腮腺区、双或单侧眼部肿胀及颈部(I-VI区)淋巴结肿大症状少见。表现为局部鼻咽腔占位,溃疡,甚至穿孔,鼻出血、口臭症状。临床分期依据病史、体格检查以及各类型检查(鼻部SCT、PET-CT、胸部SCT、骨穿)等化验;所有患者治疗前均经鼻腔、鼻窦SCT、MRI或PET-CT证实肿瘤病变存在及大小范围,采用Ann Arbor分期原则及中国科学院肿瘤医院的修正后的分期原则进行分期,Ⅰ期37人,Ⅱ期33人,Ⅲ期10人,Ⅳ期2人。将筛选出的82例病例按治疗方法不同分成两组,分为实验组(放疗深部热疗GDP方案)43人和对照组(单纯放疗深部热疗)39人。两组患者放疗均采用64层SCT定位机(德国西门子)定位,依据肿瘤放射治疗手册规范勾画靶区,参考病人影像学资料包绕全部肿瘤区域,分为GTV、CTV等,物理师依据3 D-TPS计划系统制定放疗计划;放疗采用IMRT外照射(USA-Varian)或(瑞典-Elekta)6-9射野照射,DT:200c Gy/次/野/日,总剂量50 Gy,深部热疗采用局部治疗为主,时间持续40-50分钟,热度41-43℃,2次/W;实验组在开始放疗、深部热疗日期加用GDP(GEM、DDP、泼尼松片)方案,剂量按照美国NCCN指南,连用6 d为1周期,GEM d1,DDPd1-d5,泼尼松片100 mg QD PO,休息2 d,d8单用GEM,间隔25 d-28 d,连用4-6个疗程;对照组只用放疗、深部热疗,放疗及深部热疗方案同实验组方案,治疗后均连续复诊半年,并评价疗效。3.结果3.1近期疗效:82例患者均完成本研究预计的治疗方案,并在治疗结束时及治疗后3个月进行复查、对比治疗疗效,其中实验组23例完全缓解(CR),18例部分缓解(PR),1例稳定(SD),1例进展(PD);但在对照组中数据显示12例完全缓解(CR),24例部分缓解(PR),1例稳定(SD),2例进展(PD);实验组和对照组患者的完全缓解率分别53.5%和30.8%,研究显示有统计学差异意义(p﹤0.05)。3.2对82例患者完成时或治疗完成后3个月内同时进行治疗毒性评价,实验组血常规中白细胞和血小板毒性反应上稍大于对照组(p﹤0.05),而在消化系统(胃肠道)、表浅皮肤、颈部水肿反应上,两组之间没有统计学差异(P>0.05)3.3远期疗效:以5年随访期为时间节点,截止随访截止日期,实验组组18例患者死亡,对照组中有13例患者死亡,死亡原因大多为肿瘤晚期以及严重并发症所致;实验组组的平均生存时间为56.3个月,中位生存时间为37.3个月,对照组组平均生存时间为57.6个月,中位生存时间36.1个月。实验组患者的5年总生存率(Overall survival OS)约为58.1%,对照组患者的5年总生存率(0S)约为66.7%。通过研究后数据比对,两组患者治疗的5年总生存率(OS)无明显差异(P]0.05)。实验组及对照组患者的5年无进展生存率(Progression free surial PFS)分别为39.5%,35.9%(P>0.05)。4.结论放化疗同时联合深部热疗组的近期完全缓解率较单纯放热疗组好,但近期毒性反应较大,本组患者远期疗效与单纯放热疗组比较并无明显差异学意义,为以后临床治疗此类鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者,提高近期完全缓解的治疗手段提供了一定科学依据和道路。