非诺贝特为第三代苯氧乙酸类药物，是降低甘油三酯的首选药物之一，但是它脂溶性高，在水中几乎不溶。非诺贝特分子中的酰胺键在吸收进入体内的同时，被组织及血浆相关酶迅速吸收、完全地水解，形成活性代谢产物非诺贝酸，因经过了首过效应，其生物利用度相对较低。非诺贝酸胆碱盐为非诺贝酸的衍生物，是由非诺贝酸和胆碱形成的复盐，它相对于非诺贝特具有水溶性好的优势。非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊的原研厂家为美国雅培公司，商品名TriLipix。TriLipix以非诺贝酸胆碱盐为原料，制成微型肠溶缓释片再灌装于普通胶囊壳中。本文主要工作和总结如下:　　1、非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊处方的筛选和制备工艺的研究　　本文采用单因素法对影响药物释放的因素进行考察，选取三因素三水平的正交试验进行处方优化，得到最优处方。以HPMCK4M作为凝胶骨架制备非诺贝酸胆碱盐微型片，并用雅克宜93F19255包衣材料配制成15％的包衣液进行包衣，将所得肠溶微型片灌装于普通胶囊壳中即可。分别测定原研制剂和自研制剂在pH6.8、pH6.0、pH3.5磷酸盐释放介质和水中的释放度，并采用f2相似因子对释放曲线相似度进行评价，以考察两者的相似性。考察制备工艺对样品释放度的影响，从而调整工艺，使结果与原研制剂更为接近。放大生产三批样品，并进行释放度试验，分析样品的重现性，考察工艺是否稳定。　　以HPMC作为骨架的药物是通过骨架溶蚀释放药物的，本文HPMCK4M作为主要释放阻滞剂与其它辅料相互作用，既保证了一定的首释量，又能够起到缓释作用;包衣膜使药物在胃部不释放，在小肠部位释放，使药物符合肠溶的要求;在pH3.5释放介质中，自研制剂与原研制剂均不释放（释放度＜10％），在pH6.8、pH6.0磷酸盐释放介质和水中f2分别为83、88、91，表明自研制剂与原研制剂很相似(50≤f2≤100时两者释放行为相似，且f2越大表示越相似)。在本实验中，湿法制粒和干法制粒对药物的释放度影响较大，采用湿法制粒结果与原研制剂更为接近。放大的三批样品与小试合格的样品进行比较均表现为相似，且三批样品重现性良好，表明该工艺稳定可行。　　2、非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊稳定性的研究　　以性状、释放度、有关物质和含量作为检测指标，采用一批样品进行影响因素试验，三批样品进行加速试验和长期试验。　　影响因素试验结果显示，光照时非诺贝酸胆碱盐原料有关物质相对增大，制剂的变化幅度与原料一致，说明光照对原料本身有一定的影响;制剂在高湿条件下有吸湿迹象，而原料并无，说明可能有一种或几种辅料具有吸湿性;其余条件均无显著变化，样品较稳定。加速和长期试验结果较0天有细微变化但变化幅度均在可控范围，样品稳定性良好。参照稳定性研究的结果，建议本品在避光、密封干燥条件下贮藏。　　3、非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊质量标准和质量控制　　本品原研厂家为美国雅培公司，本文参照中国药典非诺贝特的分析方法，进行多种条件的筛选，建立了有关物质和含量测定的一套分析方法，并在此基础上稍作修改，建立了体外释放度的分析方法。释放度的研究中对释放机制进行了探讨，分别用零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程对四种释放介质中的释放曲线进行拟合。　　有关物质的色谱条件是对流动相比例、柱温和色谱柱分别进行筛选所得，对每个条件下的色谱图进行分析，发现色谱柱是影响分离度的最重要因素。以破坏实验的样品对色谱柱进行条件筛选，结果表明在相同的条件下，使用C18柱主峰与其相邻的杂质峰分离度为0.989，而使用苯基柱分离度可提高为3.554，最终得出苯基柱为最适合的色谱柱。苯基柱常用于极性化合物的分离，特别适用于分离芳香类化合物。本文对破坏实验的样品均用二极管阵列检测器进行了检测，结果表明各样品主峰的纯度因子都在999.0以上，说明该分析方法准确有效。　　非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊中的微型片剂吸水膨胀为近圆柱形，参照Peppas方程(lnQ=nlnt+k)对药物释放机制讨论，其中n为释放参数，其大小表征释放机制。当n＜0.45时，药物释放为Fickian扩散;当0.45＜n＜0.89时，药物释放为混合型，即药物扩散和骨架溶蚀协同作用;当n＞0.89时，药物释放为骨架溶蚀机制。本实验中n＞0.89，说明非诺贝酸胆碱盐缓释胶囊为骨架溶蚀机制。