智能纳米材料能够对生物内源环境因素（pH、渗透压、酶和氧化-还原特性等）和外源环境刺激（超声、光照、机械力、电、温度和磁场等）做出响应,产生动态的物理性质和化学性质的变化。智能纳米材料具有纳米化、靶向性、可控性和局域化等突出优势,在组织工程、免疫调节、肿瘤诊疗和药物递送等领域得到了广泛应用。细胞的命运指的是增殖、分化、衰老和死亡等一系列生命进程,细胞命运决定往往是细胞对环境信号做出的反应,也是面向疾病治疗等生物医学应用的重要环节。近些年来,关于各种不同结构和功能的纳米颗粒或支架材料调控细胞命运的研究取得了很大进展。然而,这些材料大多数是非刺激-响应型的纳米材料,智能化程度较低,在体内长期应用的安全性欠佳。因此,针对细胞内源生物化学因素以及外源物理刺激的特点,亟待设计各种生物内源环境响应型和外源刺激响应型智能纳米材料,以更加精准、高效、可控地调控细胞命运。在本论文中,作者选择各种多酚类活性分子构建内源环境响应型智能材料,选择超声可驱动的压电材料作为外源刺激响应型智能材料模型,分别对它们介导的生物化学信号和物理信号对细胞命运的调控进行研究,并通过体内实验探究相应的生物医学应用。本论文的研究主要从以下几个方面展开:（1）pH响应的铁-多酚智能纳米颗粒促进成骨分化并发挥免疫调节作用促进骨组织修复:具有自我更新能力和定向分化能力的间充质干细胞在修复骨组织缺损过程中扮演着重要角色,基于骨组织工程的迫切需要,调控干细胞成骨分化,并抑制成脂等方向的分化,成了骨组织工程的重要研究方向。另外,骨损伤发生后,大量炎性细胞如促炎的M1型巨噬细胞浸润,产生过度的炎性免疫微环境,不利于骨组织修复与再生。因此,设计具有骨再生/抑制脂肪形成,协同免疫调控的多功能智能纳米材料以加速骨修复进程具有重要的意义。为了协同上述不同方面对成骨的要求,作者提出了一种简单高效的铁离子-儿茶素配位自组装方法,合成了具有多种生物功能的生物内源pH智能响应型的铁-儿茶素（Fe-cat）纳米颗粒。该纳米颗粒被细胞摄取后,在溶酶体的弱酸性环境中,表现出pH响应性的解组装,并释放功能性的儿茶素分子。Fe-cat纳米颗粒能够调控干细胞和免疫细胞的命运,促进人脂肪来源干细胞的成骨分化并抑制其成脂分化,抑制巨噬细胞的炎症响应。在动物体内,Fe-cat纳米颗粒促进了裸鼠皮下异位成骨,也能够有效地抑制大鼠股骨缺损模型的慢性长期性炎症,促进股骨组织再生。这种具有良好生物相容性、可降解且成本低廉的生物内源环境响应型智能生物纳米材料,在组织工程骨修复与再生临床转化中有广阔应用前景,可以用于设计促骨抑脂的活细胞填充材料、骨支架材料等。这一 pH响应的智能纳米药物的设计思路,也可以应用于其它疾病制剂的设计,利用各种有效成分之间的相互作用结合,通过纳米化制成固相多功能智能生物纳米材料,同时针对疾病的不同特征进行干预,以获得更好的治疗效果。（2）pH响应的铁-多酚智能超小纳米载体递送烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）逆转炎症用于治疗急性肾损伤（AKI）:基于有机-无机配位制备的铁-多酚纳米颗粒的原理,作者提出将没食子酸（GA）和NAD+结合形成复合有机配体,利用金属-有机配位组装制备了负载有NAD+的GA-NAD超小纳米颗粒,提高了 GA分子和NAD+分子的利用率,联合两者的高效抗炎作用和肾脏生理调节作用形成多功能智能生物纳米材料,实现逆转急性炎症反应并治疗AKI。GA-NAD纳米颗粒超小的尺寸有利于其从肾小球运输到肾小管损伤部位,在急性炎症pH下降的环境中智能释放出NAD+分子,补充细胞内NAD+的水平,部分挽救了肾小管上皮细胞的死亡命运,并调控了巨噬细胞的命运,抑制其炎症响应。此外,在动物水平上,GA-NAD超小纳米颗粒能够通过缓解急性炎症和恢复线粒体功能,治疗缺血-再灌注诱导的AKI。该研究为急性炎症提供了一种简便高效的治疗策略,GA-NAD纳米颗粒可降解且易于实现大批量合成,动物实验给药剂量低,在临床转化中具有巨大优势。（3）还原型谷胱甘肽（GSH）响应的多酚智能纳米平台用于治疗恶性脑肿瘤和促进神经分化:多酚的抗肿瘤效应和神经保护作用,为用于肿瘤治疗的智能多酚基纳米材料提供了设计思路。然而,目前报道的用于肿瘤治疗的智能多酚基纳米材料依赖于金属-有机配位,在复杂的神经系统中,金属离子具有潜在毒性。因此,针对恶性胶质瘤等神经相关疾病,该部分研究提出了一种无金属离子的策略,利用表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）与含二硫键的胺缩合合成Cys-EGCG纳米颗粒,针对肿瘤细胞和健康细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）水平的差异,实现智能响应性解组装。该纳米颗粒不仅对肿瘤细胞具有高毒性和选择性杀伤效果,而且对干细胞相容性良好,能够调控神经干细胞的命运,在动物体内抑制了恶性胶质瘤的生长。该研究制备的Cys-EGCG纳米颗粒提高了 EGCG功能分子的利用率和智能化程度,避免金属离子对扰神经系统正常代谢过程的干扰,有望实现神经肿瘤治疗并协同修复胶质瘤导致的神经损伤。（4）超声驱动压电β-PVDF智能放电促进巨噬细胞向促炎表型极化:前述各种生物内源环境响应型的智能纳米材料提高了多酚功能分子的利用率和智能化程度。然而,此类智能纳米材料也存在一定缺点,主要受限于内源环境信号的强度,过高的给药浓度可能造成内源环境信号水平的改变,影响材料的智能响应能力或细胞代谢稳态。因此,外源刺激响应型智能纳米材料可以提供更为稳定的物理信号用于刺激细胞,以调控细胞命运。纳米结构介导的物理信号广泛应用于干细胞命运调控,但鲜有研究关注电刺激等物理信号对巨噬细胞极化的影响。因此,该部分研究利用超声驱动压电β-PVDF薄膜产生智能电荷释放,探究电信号对巨噬细胞命运的调控,并对相关机制进行深入探讨。超声处理显著促进β-PVDF薄膜上巨噬细胞向促炎表型极化,此过程中电信号通过电压门控离子通道激活钙离子内流,并通过Ca2+-CAMK2A-NF-κB信号通路促进促炎因子的表达。此外,极化后的巨噬细胞能够显著抑制肿瘤细胞的活性和增殖。该研究提出了外源刺激响应型压电材料在超声驱动条件下介导无线电信号的策略,揭示了电信号在巨噬细胞命运调控中的核心作用,实现了精准、可控、无创、智能地驱动巨噬细胞炎性响应。这一策略有望对免疫细胞的电遗传学的实践提供一种远程、非接触式的电调控技术,并开拓了一种新颖的肿瘤免疫治疗手段,同时对电压门控离子通道相关疾病的治疗具有一定的指导意义。综上所述,本论文致力于探究智能纳米材料的设计及其介导的生物化学或物理智能响应对细胞命运的调控作用,为细胞命运的调控提供新的思路和方法,并且为组织损伤、炎症和肿瘤等疾病提供一种纳米化、靶向性、可控性和局域化的新型治疗策略。