目的：1)研究二甲双胍对AD模型学习记忆能力损害的保护作用；2)探讨二甲双胍改善AD模型认知损害的可能机制。方法：采用STZ侧脑室注射复制散发型AD和脑内胰岛素信号紊乱的家族型AD动物模型,通过二甲双胍(Metformin, MET)干预治疗,观察二甲双胍对该模型AD样学习记忆能力减退的影响并探讨其可能的机制。①通过Morris水迷宫实验评估小鼠的学习记忆能力；②采用免疫组化和Western blot法观察各组小鼠细胞骨架蛋白Tau和神经丝(NFs)的磷酸化及糖基化和胰岛素信号通路相关蛋白的表情况；③运用微管结合实验检测Tau与微管的结合能力,免疫荧光Fluoro-JadeB(FJB)检测各组小鼠的脑内神经退行性病变；④PCR和Western blot实验鉴定APP/PS1/Tau三重转基因小鼠。结果：水迷宫试验表明,二甲双胍治疗后的模型小鼠平均逃逸时间和路径长度较模型组明显缩短,而在目标象限的游泳时间和穿越隐匿平台的次数较模型组显著增加(P<0.05)；免疫荧光及Western blot结果显示AD模型组通过胰岛素增敏剂二甲双胍的治疗,细胞骨架Tau和神经丝(NFs)蛋白的磷酸化水平明显下降、糖基化明显增多、胰岛素信号通路相关蛋白磷酸化的表达量得到有效地调节；此外,Tau与微管的结合能力增强以及FJB标记的阳性神经元减少。结论：本研究证实二甲双胍能够改善AD模型鼠的学习记忆减退和细胞骨架蛋白Tau和神经丝(NFs)的磷酸化表达,其机制可能与其调节紊乱的脑内胰岛素信号通路中相关酶的活性,增加脑组织的糖代谢,减少神经退行性病变有关。进而提示胰岛素增敏剂二甲双胍在AD的预防和临床治疗中具有潜在的应用价值。