甲硫酸新斯的明,常以注射液给药,是常用的异逆性抗胆碱酯酶药物,临床应用于重症肌无力、手术后拮抗残留肌松作用及尿潴留等。由于该药给药后起效快,在临床应用上具有独特的优势。甲硫酸新斯的明在制备时,多采用间二甲氨基苯酚和N,N-二甲氨基甲酰氯酯化反应得到新斯的明,再经硫酸二甲酯季铵化的合成路线。间二甲氨基苯酚是甲硫酸新斯的明的关键中间体也是重要的化工原料,在医药和染料工业中有重要的用途。但间二甲氨基苯酚的市场价格昂贵,查阅文献可知间二甲氨基苯酚现有的合成方法普遍存在着条件苛刻,后处理困难,收率低,环境污染等缺点。因此,研究符合绿色化学理念、适合规模化制备的间二甲氨基苯酚的合成工艺具有重要的学术和应用价值。本研究在文献报道的合成路线的基础上,选择以对氨基水杨酸为原料,经脱羧反应得到间氨基苯酚,再经N-烷基化反应得到间二甲氨基苯酚的合成路线。并在确定合成路线后,对合成工艺条件进行了优化。具体的研究包括:(1)间氨基苯酚的合成工艺研究以对氨基水杨酸为原料,水为反应溶剂,铜粉为催化剂,进行脱羧反应合成间氨基苯酚。得到的较优工艺条件为:对氨基水杨酸:铜粉为5:1(质量比),回流时间为3.5h,可以定量反应获得目标物间氨基苯酚。该反应以水作溶剂,绿色无污染,并且选择铜粉做催化剂,加快了反应速度且提高了反应收率,后处理简便,提高产物收率可达到99%。该工艺过程以铜粉催化的方法未见文献报道。(2)间二甲氨基苯酚的合成工艺研究以间氨基苯酚为原料,碘甲烷为烷基化试剂,硅铝酸盐分子筛为催化剂,乙腈为溶剂,经烷基化反应制得间二甲氨基苯酚。得到的较优工艺条件为:间氨基苯酚:碘甲烷:碳酸钠:乙腈为1.0:2.2:3.0:18(摩尔比),间氨基苯酚:硅铝酸盐分子筛为1:1(质量比),反应温度为25℃,反应时间为20h。该工艺首次提出了以硅铝酸盐分子筛作为反应的催化剂,显著提高了反应收率。该步骤还改进了后处理提纯方式,直接采用重结晶方法获得较纯的产物,避免了文献报道的减压蒸馏方法,所获得的产物可直接用于制备甲硫酸新斯的明。经过优化,反应收率与文献比较从51.1%提高到65.0%。该工艺过程以硅铝酸盐分子筛催化的方法未见文献报道。综上,本文对甲硫酸新斯的明关键中间体间二甲氨基苯酚的合成工艺进行探索,所获得的工艺条件具有两个显著地改进,其一为首次采用铜粉催化对氨基水杨酸的脱羧反应得到间氨基苯酚,其二为首次采用硅铝酸盐分子筛催化间氨基苯酚的N-烷基化反应并得到目标化合物。改进后的工艺条件具有操作简便、有效降低成本、绿色无污染、收率较高、可公斤级制备的优势。