可调控的自组装多肽在抗菌活性方面的研究

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抗生素亦称为抗菌素,是一类天然、半合成或合成的化合物,被广泛用于治疗微生物感染引起的疾病。抗生素的使用改善和挽救了世界各地无数患者的生命,然而由于抗生素的过度使用引发了多耐药性病原体的产生,使得抗生素在治疗一些疾病时已经失去了效果,甚至出现了对现有的抗生素都产生耐药性的超级细菌。因此,人们亟需研制出新型的抗菌药物来对抗细菌的感染。抗菌肽具有较强的广谱抗菌活性,对细菌、真菌、病毒甚至是耐药性的病原体均有明显的抑制效果,因此抗菌肽作为理想的抗生素有望取代现有的抗生素发展成新型的抗菌药物。尽管抗菌肽的抗菌机理得到了广泛的研究,但是大家对其发挥抗菌活性的分子机制仍未完全了解清楚。  本论文试图通过在天然抗菌肽MagaininⅡ的N端引入碱基鸟嘌呤核苷酸,设计合成了一系列鸟嘌呤核苷酸修饰的MagaininⅡ多肽化合物,并研究这一系列多肽化合物的抗菌活性及生物功能,为研究抗菌肽作为有效的抗菌药物提供相关的理论依据。本论文的主要内容和结果包括以下5个方面:  第一章综述了抗菌肽和MagaininⅡ以及多肽自组装的研究进展。基于文献调研确定了本课题的研究方向:鸟嘌呤核苷酸作为氢键的供体与受体,可以通过分子间的氢键作用来调节MagaininⅡ的自组装,通过对MagaininⅡ自组装的调控,从而达到对其抗菌活性的调控。  第二章详细介绍了本课题鸟嘌呤修饰的MagaininⅡ多肽化合物的合成方法,并对其结构进行鉴定。  第三章通过圆二色实验、动态光散射实验、透射电子显微镜研究了鸟嘌呤修饰的MagaininⅡ多肽化合物的二级结构、粒径、微观结构的变化规律,初步证实了多肽自组装的可调控性。  第四章对鸟嘌呤修饰的MagaininⅡ多肽化合物的抗菌性能和生物相容性进行了研究,探究了这一系列多肽化合物的抗菌机理,并阐述了影响其抗菌活性强弱的关键因素并不是抗菌肽与细菌膜作用时能否形成α-螺旋结构以及形成α-螺旋结构含量的多少,而是抗菌肽自组装成的聚集体在与细菌膜结合后,其解聚集程度的强弱:不同个数的鸟嘌呤修饰的MagaininⅡ,分子间的氢键作用力的大小是不同的;鸟嘌呤个数越多,其分子间氢键作用力越强,在与细菌膜作用时,其解聚集的能力就越弱,则其抗菌活性就越弱。  第五章结论。
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