间充质干细胞（MSCs）作为一种多潜能干细胞，存在于多种组织中，它是成骨细胞和脂肪细胞的共同前体，在向成骨细胞和脂肪细胞分化的过程中存在着稳定的平衡关系。许多疾病的发生与MSCs分化平衡紊乱息息相关，比如肥胖，骨质疏松症和骨硬化病等等。然而，目前调控MSCs成骨和成脂分化的机制仍然不是十分清楚。　　SHP1（Src Homology2 domain-containing phosphatase-1）是一种蛋白磷酸酶，是PTP（protein–tyrosine phosphatase）家族中的一员，一般认为SHP1参与调控细胞生长，增殖和分化等过程。最新研究表明，SHP1在胚胎干细胞和神经前体细胞分化调控中，发挥极其重要的作用。我们的最新研究发现，SHP1的表达量会伴随WT MSCs的成骨分化上调，而在成脂分化过程中则被下调。此外，我们还发现，SHP1磷酸酶活性显著减弱的viable motheaten(mev/mev)小鼠会自发形成骨质疏松症，在体外成脂成骨分化的实验中，mev/mev MSCs显示出更强的成脂分化能力，成骨分化能力显著减弱。使用shRNA敲低SHP1表达的MSC，体现较弱的成骨分化能力和更强的成脂分化潜能，过表达SHP1的MSCs则体现相反的分化潜能。我们将带有WT MSCs和mev/mev MSCs的HA/TCP植入裸鼠，发现 mev/mev MSCs成骨明显少于WT MSCs。这些发现提示了SHP1在骨代谢中发挥着不可忽视的重要作用。　　为了阐明SHP1在MSCs分化中的调控机制，我们检测了一系列转录因子的表达。研究发现，在成骨分化过程中，mev/mev MSCs的Runt-related transcription factor2(Runx2)，骨桥蛋白(osteopontin，OPN)，骨钙蛋白(Osteocalcin，OCN)和胶原蛋白Iα(collagen1α，Col1α)的mRNA的转录水平显著下调；而在成脂分化过程中，mev/mev MSCs的CCAAT/enhancer-binding proteinsα(C/EBPα)，脂肪酸结合蛋4(Fatty acid binding protein4，FABP4)和脂肪连接蛋白(Adiponectin) mRNA的转录水平显著上调。后续实验结果表明，在mev/mev MSCs中，Runx2，C/EBPα和PPARγ等的蛋白表达水平也出现相应的变化。　　已有研究表明，Wnt/β-catenin和BMP信号调控这些转录因子的表达。我们的研究结果表明，SHP1能够增强Wnt/β-catenin信号，而对BMP信号几乎没有影响。免疫共沉淀实验结果证实，SHP1与GSK3β结合后，通过GSK3βpY216位点的去磷酸化作用，抑制了GSK3β的活性，β-catenin得到累积并入核，上调成骨分化相关转录因子的表达。反之，SHP1的缺失，则会增强GSK3β对β-catenin的磷酸化降解作用，降低MSCs成骨分化能力。　　为了验证SHP1对于体内MSCs成骨成脂分化调控的重要作用，我们通过杂交SHP1fl/fl小鼠和Dermo1-cre小鼠，构建了SHP1fl/flDermo1-cre小鼠（Dermo-cre只在间充质细胞中表达）。我们发现，SHP1fl/flDermo1-cre小鼠的牙齿更短，股骨的骨小梁减少，体脂比增加，性腺脂肪增多，体现明显的骨骼发育障碍和相对过度的脂肪发育。　　综上所述，我们的研究揭示了SHP1通过调控Wnt/β-catenin信号来维持MSCs的成骨成脂分化稳态，确保机体骨骼和脂肪组织的正常发育和功能的实现。