刺激响应性纳米聚合物运用到抗肿瘤药物递送系统,能够控制药物的递释过程,实现“按需”’给药,产生优异的抗肿瘤效果,是极具发展前景的新型递药系统。本文首先设计了一种具有pH响应的聚合物胶束,经发现,该胶束存在药物在血液等正常生理条件下较大释放和肿瘤部位释放不完全的问题。为此,进一步优化聚合物结构,制备结构更为稳定且能够同时实现双重或多重刺激响应的聚合物纳米交联胶束和纳米水凝胶,更好地达到控制释放药物的目的,提高治疗效果。本文详细研究了聚合物结构、纳米载体结构和性能与载药系统性能之间的关系,为抗肿瘤递药系统的材料选取、结构构筑、性能调控及应用提供了理论支持和技术基础。具体内容如下:基于人体正常组织和肿瘤微环境的pH差异,设计合成了一种两亲性六臂星型聚合物[聚己内酯-b-聚丙烯酸-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(6AS-PCL-PAA-PPEGMA)],其中PCL为疏水嵌段,PEGMA为亲水嵌段,PAA为功能嵌段。利用GPC、1H NMR等表征聚合物的分子量和结构,DLS等表征聚合物自组装形成胶束的结构和性质,研究了胶束的pH响应药物释放性能。该聚合物自组装形成的胶束具有pH响应性,随着pH的变化,胶束由血液和正常组织中(pH 7.4)的溶胀状态,转变为肿瘤酸性环境(pH 5.0)的收缩结构。然而,该胶束在正常生理条件下存在着较大释放(46.5%),而在肿瘤环境中释放不够完全(62.1%)。将二硫键引入到聚合物中,设计合成了一种中间层具有二硫键交联的两亲性四臂星型聚合物[聚甲基丙烯酸-b-(聚甲基丙烯酸羟乙酯-SS～)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(4AS-PMAA-(PHEMA-SS～)-PPEGMA)],并在水溶液中自组装形成具有pH/还原双重刺激响应性的聚合物交联胶束。研究了交联胶束的自组装行为、粒径分布、热力学稳定性、药物包载和释放性能。负载抗肿瘤药物阿霉素(DOX)后,该载DOX交联胶束在正常生理环境(pH 7.4)下,稳定性良好,具有较强的抵抗溶液稀释的能力;而在肿瘤细胞内弱酸性和强还原性的微环境(pH 5.0,10 mM GSH)下,不仅胶束中羧酸结构收缩挤压释放药物,并且二硫键断裂,交联结构被破坏,胶束快速去交联化,DOX得以快速、可控释放。通过热力学分析了 DOX释放过程中聚合物胶束与DOX的相互作用。细胞毒性实验显示载DOX交联胶束具有良好的细胞毒性。在此基础上,进一步对聚合物的嵌段比例进行了调整,设计合成了四种具有不同亲疏水嵌段比例的四臂星型聚合物4AS-PMAAx-(PHEMA-SS～)y-PPEGMAz,探讨了聚合物亲疏水嵌段比例对载药交联胶束结构(稳定性、粒径、形貌、zeta电位、载药量、包封率、pH响应行为)和释放性能的影响。结果表明,通过优化聚合物的亲疏水嵌段比例,可以有效提高聚合物交联胶束的结构稳定性,调控载药交联胶束的包载和控制释放性能。以六臂星型聚合物6AS-PCL-PAA-PPEGMA自组装形成的聚合物胶束为基础,通过铁离子(Fe3+)与聚合物胶束中的羧基络合,制备了具有pH/还原/紫外光照多重刺激响应的新型纳米水凝胶。研究了纳米水凝胶体系的形成和形貌、对DOX的包载与释放、细胞毒性及胞内分布情况。结果显示,载DOX纳米水凝胶经紫外光照射后,发生凝胶到溶胶的转变,显示了紫外光降解性能。正常生理条件下,DOX释放缓慢,而在肿瘤细胞内弱酸性和强还原性的微环境中,以及外加紫外光照条件下,DOX快速释放,1 16 h后累积释放量达到82.1%。此外,载DOX纳米水凝胶可以很快被HepG2细胞内吞,并有效抑制HepG2细胞的增殖。