阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，其特征是进行性认知下降和功能缺陷以及行为改变。AD与老年斑(Senile plaques, SPs)和神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles, NFTs)有关，SPs是由β淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积导致，NFTs是由tau蛋白聚集导致。目前，AD的临床诊断主要基于认知和心理检查，想要确诊还需依赖患者死后脑组织的病理解剖。近年来，多种分子影像学方法和相应的探针被应用于AD的早期诊断，其中以PET为基础的Aβ蛋白检测对脑内淀粉样变性具有高度的敏感性和特异性，但这些方法价格昂贵，临床应用不广泛。磁共振波谱分析(Proton magnetic resonance spectroscopy , MRS)由于对直接检测到的质子池摩尔浓度有要求，使其对Aβ蛋白检测的灵敏度较低。因此，寻找到新的、直观的、低成本的、无创的、灵敏的方法可以用于检测Aβ的是有必要的。磁共振成像(Magnetic resonance imaging , MRI)对AD的早期诊断至关重要。化学交换饱和转移(Chemical exchange saturation transfer, CEST)是一种新型的磁共振技术，具有为疾病诊断提供分子信息的潜力。例如：利用谷氨酸等代谢物作为标记物诊断AD。这些CEST-MRI方法在AD的诊断中显示了良好的结果。然而，检测AD中代谢产物和蛋白的特异性仍然是一个挑战，众所周知，AD与脑内的宏观结构及细胞标记物改变有关，例如：脑萎缩，Aβ沉积。然而，在文献中的多种动物及人体实验证据的不断支持下，人们日益认识到脑血管功能障碍与AD之间是有关系的。AD的神经影像学研究越来越趋向于血管功能测量，如脑血管反应性(Cerebrovascular reactivity , CVR)的测量等。本研究旨在利用新的磁共振技术早期诊断AD，尤其是CEST技术及APT。并且研究血氧依赖性(blood oxygen level dependent BOLD)CVR技术对超早期脑震荡的诊断价值及特异性，下一步将利用CVR对反复脑震荡后导致的认知障碍进行研究，最终探索利用CVR诊断AD的特异性生物标志物。
　　第一章β淀粉样蛋白靶向化学交换饱和转移探针在体诊断阿尔茨海默病的研究目的：可靠和可重复地检测Aβ沉积物的方法将有益于AD的早期诊断。
　　材料与方法：本实验分为两部分，第一部分是试管离体实验，我们分别进行Angiopep-2(ANG)，Aβ1-40，以及Aβ1-40和ANG的结合物三者的离体试管扫描。确定了扫描的最佳磁共振参数及ANG的CEST效应。第二部分实验是动物在体实验。选择40只小鼠WT(n=20)，APP/PS1(n=20)在注射前进行扫描，作为基线，然后注射ANG及PBS，分别于注射后30及60min的不同时间点进行扫描，随机分为4组：ANG注射APP/PS1小鼠(n=10)、PBS注射APP/PS1小鼠(n=10)、ANG注射WT小鼠(n=10)和PBS注射WT小鼠(n=10)。磁共振扫描结束后立即断头处死老鼠并进行老鼠大脑灌流，大脑被移除。然后，用冰冻切割机(25um)切割脑片，抗体染色后观察不同脑区及不同组别的Aβ沉积物情况。
　　结果：我们证明了CEST可在体外检测ANG和Aβ-ANG结合物。此外，在体实验中，与对照相比较，注射ANG的APP/PS1小鼠表现出明显的CEST效应。最后，通过CEST成像检测的Aβ沉积物的分布与组织学染色结果一致。
　　结论：本研究首次报道了一种可靠的外源性CEST探针，用于无创伤性的评估APP/PS1小鼠中的Aβ沉积物。此外，这些实验结果表明联合使用CEST成像与ANG探针对AD进行临床诊断成为可能,进而早期识别及治疗AD。
　　第二章阿尔茨海默病大鼠脑APT成像和频率交替的饱和射频脉冲比较研究
　　目的：β淀粉样蛋白(Aβ)和其它一些蛋白质在脑内的沉积对AD的发生及发展起重要作用。酰胺质子转移(APT )和频率交替的饱和射频脉冲(saturation with frequency alternating radio frequency irradiation, SAFARI)成像能够检测组织蛋白信息，比较两种方案，有望寻找到一种对AD诊断有重要价值的方法。
　　材料与方法：本研究选择10只AD模型大鼠作为实验组，10只假手术大鼠作为对照组。所有大鼠在APT图像采集之前进行Y-迷宫测试，使用频率交替的饱和射频脉冲(Radio frequency RF)(APTSAFARI)方法和APT两种扫描在7.0T动物MRI上进行比较，最后依据病理学验证结果，并进行相关性分析。
　　结果：与对照组相比，AD模型中脑的APT(3.5ppm)值显著降低(p<0.002)。APTSAFARI成像比APT成像更显著(p<0.0001)。AD模型小鼠在Y迷宫实验中显示空间学习和记忆下降。此外，与假手术大鼠相比，AD鼠海马CA1区和皮质中存在显著的神经元丢失。结论：总之，我们证明APT成像可能为AD的无创诊断提供分子生物标记物。与常规APT成像相比，APTSAFARI可作为提高AD诊断准确性的有效工具。
　　第三章急性脑震荡对血管扩张刺激的超早期反应
　　目的：有证据表明脑震荡后1周内脑血管反应性(CVR)增高，表明正常的自我调节功能被破坏。我们试图寻找这些表达的生物学标记物，以探究急性脑震荡对CVR反应速度的影响，并可视化急性脑震荡患者的整体或局部损害。
　　材料与方法：在所有受试者中，均采用在3.0TMRI扫描仪上结合运用EPIBOLD和呼气末CO2变化来评估CVR的实验方法。12名年龄在18-40岁和脑震荡一周内的患者包括在内。12名年龄、性别匹配的健康受试者为对照组。在每位受试者中，我们利用CVR振幅PCO2刺激来分别计算灰质和白质的CVR变化振幅和CVR反应时间。此外，另一组39名接受相同方案的健康对照组被用来创建CVR振幅(Step和Ramp)和CVR反应时间的体素平均值和标准差的图谱。这使得我们可以将每个指标转换为12名脑震荡患者和12名健康对照者的Z均值图。然后使用Z分数图为两组比较。
　　结果：所有研究对象均耐受良好，无任何严重不良事件。所有研究对象的解剖MRI均正常。在BOLDMRI期间，两个参与者组之间的CO2刺激和O2靶向没有区别。关于灰质，脑震荡患者与健康对照者之间的CVR幅度Step(p=0.117)和Ramp+10(p=0.085)没有显著差异。但是，脑震荡患者的Tau值明显低于健康对照者(p=0.04)。关于白质，我们发现脑震荡患者的CVR幅度Step(p=0.003)和Ramp+10(p=0.031)显著更高，而Tau(p=0.024)显著短于脑震荡患者。健康对照。在Z评分转换后，脑震荡患者的ZTau值显著低于健康对照者(灰质p=0.021，白质p=0.003)。两组之间的三个参数ZRamp+10，ZStep和ZTau的比较显示，ZStep(灰质p=0.035，白质p=0.005)是最敏感的参数，而ZRamp+10(灰质p=0.073白质p=0.126)是最不敏感的参数。
　　结论：脑震荡与在正常的全脑CVR情况下发生的患者特定的BOLD脑血管反应异常有关。这项研究表明，使用BOLDMRI和精确的CO2控制测量CVR是评估脑震荡患者状态的安全，可靠，可重现和临床有用的方法。它有可能成为评估脑震荡后症状的严重程度和持续时间的重要工具。