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多巴胺受体多样性与脑区分布差异性导致功能差异,形成了脑内复杂的多巴胺神经系统,该系统发挥各种功能作用,参与调控运动、情感和认知活动过程,与药物成瘾性,精神分裂症和帕金森等密切相关。多巴胺受体发挥不同功能作用的基础是各亚型多巴胺受体蛋白的结构差异。以编号为3PBL的蛋白晶体结构是人体多巴胺第三受体(D3R)和依替必利分子(Eticlopride、简称ETQ)的复合蛋白结构。D3R与多巴胺第一受体(DDR)、多巴胺第二受体(D2R)、多巴胺第四受体(D4R)、多巴胺第五受体(D5R)具有很高的氨基酸序列同源性,其中跨膜a螺旋(TM)的同源性分别为39.72%、82.24%、49.53%、40.65%,因此我们采用D3R作为模板蛋白,通过同源模建方法,分别构建另外四个多巴胺受体蛋白结构。所得五个多巴胺受体蛋白结构运用Gromacs4.5程序分子动力学模拟优化得到多个不同构象结构,通过Dock6.0分子对接得到五个多巴胺受体的不同构象与多个活性分子的复合蛋白结构,其中与多巴胺分子(DOP)的结合能非常相似,平均值为-78.2kJ·mol-1;与R构型苯丙胺分子(RAT)和S构型苯丙胺分子(SAT)的结合能稍低,平均值分别为-61.10、-60.38 KJ·mol-1;与麻黄碱分子(EPH)和伪麻黄碱分子(PSE)的结合能接近DOP,平均值分别为-74.37、-74.23 kJ·mol-1。五个多巴胺受体和氯氮平分子(CLO)、氟哌啶醇分子(HAL)、利培酮分子(RIS)、喹吡罗分子(QUI)、依替必利分子(ETQ)等活性分子的结合能与其受体结构差异相关,有一定的差异选择性。这些活性分子与选择性多巴胺受体的结合能都大于多巴胺分子的结合能,这可能是活性分子发挥调控作用的内在动力。分子动力学模拟了氯氮平分子与五个多巴胺受体的复合蛋白结构,得到10ns动力学模拟结果;优化其动力学模拟输出的结果文件后挑出以氯氮平分子为中心6A范围内的氨基酸残基,使用G09程序中的MP2/6-31G(d,p)方法计算得到氯氮平与D1R、D2R、D3R、D4R和D5R的结合能分别为-137.0、-100.0、-127.9、-136.3、-174.8KJ·mol-1。结果显示氯氮平分子与多巴胺受体有较强的结合能。本工作通过同源模建得到未知蛋白结构的四个多巴胺受体,其不同构象与多个活性分子对接,根据Dock6.0分子对接的结合能结果分析存在选择性,为研究多巴胺受体的功能差异性提供了蛋白结构基础。运用Gromacs4.5程序分子动力学模拟和量子力学的方法研究精神分裂症特效药氯氮平分子与五个多巴胺受体的相互作用,其结果表明氯氮平分子与多巴胺受体有较大的结合能,氯氮平分子发挥药效作用很可能是通过作用于多巴胺受体的活性位点阻止精神分裂症患者脑内过多的多巴胺分子与其受体作用从而有效控制精神分裂症患者症状。