赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化是一对可逆的蛋白质翻译后的修饰过程，催化该可逆过程的分别是组蛋白去乙酰化酶(histone deactylase，HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase，HAT)。HAT和HDAC通过协同作用，共同决定底物蛋白的乙酰化程度，进而调控细胞内众多的理化过程，如蛋白的结合和转运，信号传导和基因表达等。研究表明，HDAC的异常导致组蛋白乙酰化水平异常，这与癌症的发生与发展有密切的关系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够通过抑制组蛋白的过度去乙酰化，诱导肿瘤细胞分化，抑制增殖，促进肿瘤细胞凋亡。因此，以组蛋白去乙酰化酶为靶点，设计合成抗肿瘤药物具有广阔的前景。辛二酰苯胺异羟肟酸(Subereyl anlide hydroxamic acid，SAHA)是第一个上市的用于治疗癌症的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)。　　 本课题组先前利用“click"化学设计合成了一系列具有新型结构的HDAC抑制剂，体外药效测试筛选出先导化合物NSC746457，活性和SAHA相当。本课题将传统的药物设计和计算机辅助药物设计相结合，以简化衍生物的合成方法和提高化合物的成药性为目标，对先导化合物NSC746457进行三轮结构优化。　　 首轮的先导结构优化，在NSC746457的亚甲基上引入了支链结构；第二轮的先导结构优化，在亚甲基上引入手性支链结构的同时，用苯并五元杂环的结构替代NSC746457中的苯乙烯基团。两轮结构优化共设计了三十多个个衍生物，本论文独立完成了首轮优化中的7个衍生物，并对这两轮结构优化所筛选出的化合物NK-1进行了放大合成，以用于动物实验研究。相较于NSC746457，NK-1的体外药效活性提高了近一个数量级；在裸鼠的移植瘤抑制试验中，NK-1在30mg/kg/day的剂量上有效，明显优于同剂量的SAHA治疗效果。以NK-I为母体化合物，设计了12个衍生物，已完成了9个化合物；该轮结构优化位点为NK-1的苯环结构，综合考虑其对药效和药代的影响，在苯环上引入各种取代基，目前，这些化合物的成药性评价工作正在进行中。　　 文中产物均经1H NMR、13C NMR的表征，有些产物经过了HR-MS或MS等方法表征。