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目的近年来研究发现胆汁酸作为信号分子,通过激活胆汁酸受体在脂代谢的调控中发挥重要的作用。但是,肥胖及2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)个体胆汁酸的代谢及其与脂肪酸的相互作用目前尚不清楚。本研究拟探讨肥胖个体与代谢密切相关的特定胆汁酸与脂肪酸的相关性,同时发掘肥胖个体发生代谢异常的分子标志物,并深入研究胆汁酸调节脂肪酸代谢的可能机制,明确胆汁酸代谢在肥胖中的作用。方法应用靶向代谢组学方法定量分析343例病例对照研究个体(包括199例正常人,78例超重/肥胖患者和66例超重/肥胖T2DM患者)和38例进行代谢手术干预的肥胖糖尿病患者血清胆汁酸谱和脂肪酸谱的组成。并对高脂饮食诱导肥胖伴糖耐量异常小鼠血清和肝脏胆汁酸谱和脂肪酸谱的改变进行研究。分析肝细胞在胆汁酸干预条件下,脂肪酸代谢基因表达的改变,并在高脂饮食诱导肥胖伴糖耐量异常小鼠肝脏进行基因和蛋白表达的分析。同时,结合靶向代谢组学和16S r RNA基因测序分析技术探索胆汁酸代谢对高脂饮食诱导肥胖小鼠肠道菌群组成及表型的影响。结果1.病例对照研究发现肥胖糖尿病患者血清脱氧胆酸类胆汁酸(deoxycholic acid species,DCA species)明显下降,而且与各项临床血清指标呈明显负相关。而血清二高-γ-亚麻酸(dihomo-γ-linolenic acid,DGLA)在肥胖糖尿病患者明显升高,与各项临床血清指标呈显著正相关,在区别超重/肥胖的T2DM患者与健康的超重/肥胖患者有较高的潜在诊断价值。2.肥胖糖尿病患者经代谢手术干预后糖脂代谢明显改善,术后12个月缓解组的血清胆汁酸以DCA species升高为主,术后血清DGLA显著下降。3.DCA species和DGLA呈显著负相关,DGLA/DCA species的比值在肥胖糖尿病患者血清中显著升高,在代谢手术后的肥胖糖尿病患者则发生明显下调,并且与多个临床血清指标相关。4.高脂饮食诱导肥胖伴糖耐量异常小鼠的血清和肝脏DCA species都显著下降,而DGLA则明显升高。而且它们在血清和肝脏中均呈负相关,DGLA/DCA species的比值也明显升高,与各种血清生化指标呈正相关,与临床研究观察到的现象相吻合。5.细胞实验表明,在DGLA存在下,DCA和它的牛磺结合型胆汁酸TDCA可以抑制肝细胞脂肪酸转运蛋白5(fatty acid transport protein 5,FATP5)m RNA、过氧化物酶体增殖激活物受体α(peroxisome proliferator activated receptorα,PPARα)m RNA和肉碱脂酰转移酶1A(carnitine acyl transferase 1A,CPT1A)m RNA的表达。高脂饮食诱导肥胖伴糖耐量异常小鼠的肝脏基因和蛋白结果显示FATP5的表达均明显升高。6.胆汁酸核受体法尼酯受体(Farnesoid X Receptor,FXR)的激动剂GW4064可以降低肠道总胆汁酸、大部分的初级及次级胆汁酸,增加肠道菌群的多样性,引起厚壁菌门和变形菌门丰度比例的下降,拟杆菌门、柔膜菌门和疣微菌门丰度比例的升高。而且,还可以引起拟杆菌属(Bacteroides)、普氏菌属(Prevotella)、Allobaculum、Akkermansia属、乳酸菌属(Lactobacillus)等有益菌属丰度的上升,而颤螺菌属(Oscillospira)、瘤胃菌属(Ruminococcus)和脱硫弧菌属(Desulfovibrio)等有害菌属丰度的下降,抑制高脂饮食诱导的肥胖。结论本研究说明胆汁酸和脂肪酸代谢异常及其它们相互作用的异常引起了肥胖相关的代谢紊乱。DGLA/DCA species的比值可以很好的反映不健康肥胖的代谢状态,能够作为超重或者肥胖患者发生代谢异常的潜在分子标志物。胆汁酸可能是调控肥胖及其相关疾病脂代谢的重要靶标,从而为肥胖的治疗提供新的思路和方法。