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背景:胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP1RAs)是一种新型抗糖尿病药物，激动GLP-1受体后，以葡萄糖浓度依赖的模式加强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，也能通过激动中枢GLP-1受体来抑制食欲，是肥胖型2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的一线用药之一。但T2DM患者对GLP1RAs的临床反应存在个体间差异，在疗效方面，部分患者血糖控制情况不理想，而在不良反应方面，部分患者出现恶心、呕吐、腹泻、腹胀等症状，两者都会导致患者依从性的降低和医疗成本的提高。GLP1R的编码基因GLP1R的基因多态性可能是影响药物疗效和不良反应的重要因素之一。然而，国内相关研究鲜少，且没有对性别、体重、血糖基值等混杂因素进行校正，有待进一步研究。
目的:通过前瞻性队列研究，探究GLP1Rrs10305420和rs3765467基因多态性与中国2型糖尿病患者中GLP1RAs疗效和胃肠道不良反应之间的关系，为临床上基因指导抗糖尿病药物的选择提供依据。
方法:本研究以2019年1月到2020年12月期间在在山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)、山东省立医院和聊城市人民医院内分泌科诊断为2型糖尿病并联合应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗的住院患者为研究对象，使用“效能分析和样本量”(Power Analysis and Sample Size，PASS)软件计算总样本量，应用Sanger双脱氧链终止法对GLP1Rrs10305420和rs3765467这2个SNP位点进行基因分型，使用卡方检验分析这2个位点的基因型频率是否遵循Hardy-Weinberg平衡定律，使用SHEsis在线分析软件检验是否符合连锁不平衡;通过“山东省千佛山医院信息系统”查阅研究对象的基本信息、生活方式信息、病史信息、治疗用药情况以及实验室检查结果，并对研究对象进行为期12周的随访;通过单因素分析GLP1R基因多态性与GLP1RAs疗效和不良反应的关联性，并通过分层分析、多重线性回归分析校正混杂因素。应用和广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction，GMDR)法分析GLP1Rrs10305420、rs3765467、rs6923761、rs761386这4个SNP位点交互作用对GLP1RAs治疗12周后疗效的影响。
结果:本研究一共纳入176名患者，其GLP1Rrs10305420和rs3765467两个位点的基因型分布遵循Hardy-Weinberg平衡定律(x2=3.172，P=0.191;x2=0.210，P=0.951)，无连锁不平衡现象(r2=0.035)。
GLP1RAs治疗12周后，GLP1Rrs10305420位点的基因多态性对于BMI、血糖水平及其变化值无明显影响(P＞0.05)，而GLP1Rrs3765467GG型患者比GA/AA型患者的FPG和HbA1c水平更低(FPG:6.9±1.8mmol/Lvs.7.7±1.5mmol/L，P=0.015;HbA1c:6.9±1.0％vs.7.9±1.0％，P＜0.001)，且HbA1c与基线值相比的变化值更大(ΔHbA1c:1.7±2.4％vs.0.8±1.8％，P=0.002)，GG型患者的HbA1c达标率也更高(ControlrateofHbA1c:50.9％vs.23.8％，P=0.002)。
在分层分析中，我们分别根据性别、基线BMI和基线HbA1c进行了亚组分析。GLP1Rrs3765467突变型的患者在男性(P=0.004)、BMI＞28kg/m2(P=0.015)或HbA1c＜9％(P＜0.001)的亚组中呈现更差的血糖控制情况，而野生型的患者在使用GLP1RAs治疗12周后则有更好的获益。
在多重线性回归分析中，使用线性回归模型调整潜在的混杂因素(性别、年龄、药物种类、基线BMI、基线FPG、基线HbA1c)对基因多态性与GLP1RAs疗效的关联性的干扰后，GLP1Rrs3765467仍与GLP1RAs疗效有显著关联性。
在不良反应方面，未发现GLP1Rrs10305420和rs3765467的基因多态性与GLP1RAs导致胃肠道不良反应有显著关联性(P＞0.05)，分层分析了艾塞那肽和利拉鲁肽所致的胃肠道不良反应与GLP1Rrs10305420和rs3765467基因多态性的关联性，也未得到有统计学意义的结果。
使用GMDR法分析GLP1Rrs10305420、rs3765467、rs6923761、rs761386这4个SNP位点交互作用对GLP1RAs治疗12周后ΔBMI、ΔFPG和ΔHbA1c的影响，结果显示对ΔBMI影响的建模中rs3765467-rs761386二阶交互作用模型和对ΔHbA1c影响的建模中rs3765467一阶模型有统计学意义。
结论:GLP1Rrs3765467位点的基因多态性与GLP1RAs治疗中国T2DM患者的降糖疗效显著相关。与GLP1Rrs3765467突变型等位基因携带者相比，野生型患者有更好的降糖获益，尤其是在男性、基线BMI＞28kg/m2或基线HbA1c＜9％的人群中。然而，GLP1RAs导致胃肠道不良反应与GLP1Rrs10305420和rs3765467的基因多态性无关。
目的:通过前瞻性队列研究，探究GLP1Rrs10305420和rs3765467基因多态性与中国2型糖尿病患者中GLP1RAs疗效和胃肠道不良反应之间的关系，为临床上基因指导抗糖尿病药物的选择提供依据。
方法:本研究以2019年1月到2020年12月期间在在山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)、山东省立医院和聊城市人民医院内分泌科诊断为2型糖尿病并联合应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗的住院患者为研究对象，使用“效能分析和样本量”(Power Analysis and Sample Size，PASS)软件计算总样本量，应用Sanger双脱氧链终止法对GLP1Rrs10305420和rs3765467这2个SNP位点进行基因分型，使用卡方检验分析这2个位点的基因型频率是否遵循Hardy-Weinberg平衡定律，使用SHEsis在线分析软件检验是否符合连锁不平衡;通过“山东省千佛山医院信息系统”查阅研究对象的基本信息、生活方式信息、病史信息、治疗用药情况以及实验室检查结果，并对研究对象进行为期12周的随访;通过单因素分析GLP1R基因多态性与GLP1RAs疗效和不良反应的关联性，并通过分层分析、多重线性回归分析校正混杂因素。应用和广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction，GMDR)法分析GLP1Rrs10305420、rs3765467、rs6923761、rs761386这4个SNP位点交互作用对GLP1RAs治疗12周后疗效的影响。
结果:本研究一共纳入176名患者，其GLP1Rrs10305420和rs3765467两个位点的基因型分布遵循Hardy-Weinberg平衡定律(x2=3.172，P=0.191;x2=0.210，P=0.951)，无连锁不平衡现象(r2=0.035)。
GLP1RAs治疗12周后，GLP1Rrs10305420位点的基因多态性对于BMI、血糖水平及其变化值无明显影响(P＞0.05)，而GLP1Rrs3765467GG型患者比GA/AA型患者的FPG和HbA1c水平更低(FPG:6.9±1.8mmol/Lvs.7.7±1.5mmol/L，P=0.015;HbA1c:6.9±1.0％vs.7.9±1.0％，P＜0.001)，且HbA1c与基线值相比的变化值更大(ΔHbA1c:1.7±2.4％vs.0.8±1.8％，P=0.002)，GG型患者的HbA1c达标率也更高(ControlrateofHbA1c:50.9％vs.23.8％，P=0.002)。
在分层分析中，我们分别根据性别、基线BMI和基线HbA1c进行了亚组分析。GLP1Rrs3765467突变型的患者在男性(P=0.004)、BMI＞28kg/m2(P=0.015)或HbA1c＜9％(P＜0.001)的亚组中呈现更差的血糖控制情况，而野生型的患者在使用GLP1RAs治疗12周后则有更好的获益。
在多重线性回归分析中，使用线性回归模型调整潜在的混杂因素(性别、年龄、药物种类、基线BMI、基线FPG、基线HbA1c)对基因多态性与GLP1RAs疗效的关联性的干扰后，GLP1Rrs3765467仍与GLP1RAs疗效有显著关联性。
在不良反应方面，未发现GLP1Rrs10305420和rs3765467的基因多态性与GLP1RAs导致胃肠道不良反应有显著关联性(P＞0.05)，分层分析了艾塞那肽和利拉鲁肽所致的胃肠道不良反应与GLP1Rrs10305420和rs3765467基因多态性的关联性，也未得到有统计学意义的结果。
使用GMDR法分析GLP1Rrs10305420、rs3765467、rs6923761、rs761386这4个SNP位点交互作用对GLP1RAs治疗12周后ΔBMI、ΔFPG和ΔHbA1c的影响，结果显示对ΔBMI影响的建模中rs3765467-rs761386二阶交互作用模型和对ΔHbA1c影响的建模中rs3765467一阶模型有统计学意义。
结论:GLP1Rrs3765467位点的基因多态性与GLP1RAs治疗中国T2DM患者的降糖疗效显著相关。与GLP1Rrs3765467突变型等位基因携带者相比，野生型患者有更好的降糖获益，尤其是在男性、基线BMI＞28kg/m2或基线HbA1c＜9％的人群中。然而，GLP1RAs导致胃肠道不良反应与GLP1Rrs10305420和rs3765467的基因多态性无关。