研究背景早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)指女性在40岁之前出现的月经不调或闭经,并伴有促性腺激素升高和雌激素减低等症状的疾病,也是不孕症的重要原因。严重危害女性的生理、心理和社交等多个方面,使她们的生活质量下降,并带来长期的健康风险。如何改善患者整体的健康相关生存质量(HrQoL)成为国内外生殖学术界及妇科学术界日益关注的问题。但是,目前针对POI患者群体,尤其是中国人群的HrQoL相关患者结局报告(Patientreported outcome,PRO)研究较少,无法为临床上评价工具的选择提供依据;在治疗上,现代医学疗法在改善患者HrQoL方面没有显示出优势,但中医药尤其是针刺用于POI疾病的治疗日益受到关注。临床与实验研究均显示出针刺对POI患者卵巢功能的改善有较为积极的作用。同时,对很多疾病HrQoL的改善也具有较为积极的效果。但是,目前还未见针刺对POI患者HrQoL的相关研究。因此,开展中国人群POI患者HrQoL影响的混合方法研究,选择适合的评价工具探讨针刺的效果,优势及特点是十分有意义的,也符合中医学“整体观”和“以人为本”的思想。研究目的通过调查与评价POI患者HrQoL,选择相关PRO评价工具,应用于针刺治疗POI的临床研究中,采用预实验,对疗效进行初步评价,探索针刺治疗对POI患者HrQoL及卵巢功能的影响,观察针刺对POI患者HrQoL调节的特点和优势,为POI患者HrQoL的评价及今后开展多中心,大样本临床研究提供数据支撑。研究方法1.使用系统综述与Meta分析的方法,对现有文献资料中涉及POI患者HrQoL的数据和量表使用情况进行整理,得出POI患者HrQoL的现状和评价工具使用情况。数据来源为 PubMed、Embase、Web of science、CNKI、CQVIP 和万方,从建库至2018年6月。检索策略以病名(如早发性卵巢功能不全)、生存质量(如幸福感)和方法(如量表)为关键词进行组合,按照相关文献摘要-全文-合格文献-评估文献质量-高质量文献综合的过程,检索相关文献。根据PRISMA指南,一名评审员评估结果数据的质量及有效性,并由另一名评审员进行验证,评估研究中的偏倚风险。Meta分析比较了 POI患者和非POI患者的HrQoL。由于研究中的测量差异,效应大小被计算为标准平均差。2.使用定性研究中PRO采集的焦点小组访谈法,进行半结构式访谈,总结出目前POI患者受影响,关心的方面和患者对针刺治疗的态度,从而进行HrQoL相关PRO评价工具选择。通过对POI患者HrQoL的所有维度,涉及经历诊断、病因认知、治疗的整个过程,POI疾病带来的身体、心理、社会/家庭环境影响,以及寻求治疗和个人未来计划的改变等方面进行调查,并结合维度、关键词卡片的选择与排序进行定量分析。建立专家小组对访谈研究整个过程进行质控,对访谈小组人员进行培训,确保访谈的顺利进行,并减小偏倚因素。采用Graneheim&Lundmatn(DATE)描述的归纳法对定性内容进行分析,从而确定产生的HrQoL主题,并通过频数及次序分析,得出所选维度、关键词重要性的定量资料结果,并应用Cytoscape 3.7进行结果展示。3.采用自身前后对照研究的方法,将选择出的评价工具应用于临床,进行针刺临床疗效评价。病例资料来源于2019年7月到2019年11月全国五个中心门诊的患者,符合POI诊断标准,均签署知情同意书。根据治疗主诉是否为生育分为两组。测定两组患者治疗前后的卵巢功能指标:包括血清激素水平,卵泡刺激素(Follicle-stimulatinghormone,FSH)、黄体生成素(Luteinizinghormone,LH)、FSH/LH、雌二醇(Estradiol,E2)、窦卵泡计数(Antral follicle count,AFC)及多时点评价HrQoL量表:生育需求组(A):使用MENQoL和FertiQoL两个量表;非生育需求组(B):使用MENQoL和WHOQOL-BREF两个量表,分维度、条目,结合亚组分析进行疗效评价,并观察针刺安全性。研究结果1系统综述与Meta分析检索到6869项HrQoL研究,24项研究符合纳排标准,并纳入分析。5篇文章为不同疗法的临床疗效评价,19篇文章探讨了对POI患者HrQoL的构成维度的调查与比较。Meta分析纳入6项研究,包括645名POI患者(33.3±5.47岁)和492名卵巢正常对照者(32.87±5.61岁)。总体生活质量(SMD=-0.73,95%CI-0.94,-0.51;12=54%)和生理功能(SMD=-0.54,95%CI-0.69,-0.39;12=55%)有中等效应量。性功能的效应量大小取决于评价工具(SMD=-0.27--0.74),心理和社会HrQoL的效应量较小。24项研究中共使用26种不同的量表评价POI患者HrQoL,包括通用性的HrQoL量表2个,功能状况量表1个,心理量表14个,生活事件量表1个,性功能量表3个,疾病或症状相关量表3个,POI特异性量表1个,社会支持量表1个。2访谈研究访谈共包括20名POI患者,生育需求组15人,分为3组,无生育需求组5人,为1组,经过编码,共形成339个意义单位,形成7个主题:1)因不孕而遭受的痛苦;2)更年期的改变;3)过早衰老;4)生活计划的改变和对未来的影响;5)与他人关系的变化;6)消极情绪;7)应对疾病和需要的帮助。从维度上看,50%的患者认为身体维度是受POI影响最大的维度。45%认为心理维度最受影响,5%选择社会维度作为影响最大的维度。选择频数前十位的关键词分别为:压力,生育,焦虑,过早衰老,失败感,社会关系,疲劳感,抑郁,体型改变,更年期症状。另外,还有超过一半的患者选择了恐惧、性生活、睡眠障碍、生活意义、健忘、夫妻关系、精力、脱发、接受度。在身体维度下,关键词有14个,包括疲劳感,过早衰老,体型改变,更年期症状,生育,睡眠障碍,脱发,性生活等。在心理维度下,关键词有19个,包括压力、焦虑、抑郁、恐惧、失败感、精力、自尊、生活意义、接受度、孤独等。在社会维度下,关键词有13个,包括社会关系、夫妻关系、婆媳关系、接受度、生活意义等。根据患者受影响和关心的方面,与目前研究中应用的26种量表涉及内容进行比对,量表选择推荐如下:对于有生育需求的患者:选择MENQoL和FertiQoL进行评价;而对于没有生育需求的患者,选择MENQoL和WHOQoL-BREF进行评价。3临床研究3.1病例资料及基线本研究共纳入患者50例,最终纳入数据分析的患者40例,31例患者在生育需求组,9例患者在无生育需求组,24例患者单纯使用针刺,16例患者结合使用激素替代疗法(Hormone replacement therapy,HRT),组间基线相平(P>0.05)。3.2卵巢功能相关指标与治疗前比较,FSH,LH在治疗后下降,差异有统计学意义(P<0.05)。FSH/LH值在治疗后下降,但差异没有统计学意义(P>0.05)。E2值在治疗后上升,差异有统计学意义(P<0.05)。AFC在治疗后上升,差异没有统计学意义(>0.05)。亚组分析显示,结合使用HRT的患者在治疗后有较高的FSH和AFC值,以及较低的LH,FSH/LH和E2值,但两组间的差异没有统计学意义(所有P>0.05)。3.3更年期生活质量量表(MENQoL)血管舒缩症状维度,访视2、3、4与访视1比较有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05),但访视2与3,2与4,3与4间变化不明显(P>0.05)。性生活维度,4次访视间积分虽有变化,但不明显(P>0.05)。心理维度,访视4与访视1比较有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05),访视2、3与访视1,访视3、4与访视2,访视3与4间变化不明显(P>0.05)。生理维度,访视3、4与访视1比较有明显改善,差异有统计学意义(P>0.05),访视2与访视1,访视3、4与访视2,访视3与4间无明显变化(P>0.05)。总分,访视3、4与访视1比较有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05),但是访视2与访视1,访视3、4与2,访视3与4间无明显变化(P>0.05)。是否结合使用HRT亚组分析,在访视1,2,3,4两组间差异均未有统计学意义(P>0.05)。主诉是否非生育需求进行亚组分析,访视1,2,3,4两组间差异均未有统计学意义(P>0.05)。对29个条目进行分别比较,结果显示,条目1-6,8,9,11-20,22-24,27,28变化明显,差异有统计学意义(P<0.05)。其他条目均有所下降,但不明显(P>0.05)。3.4生育生活质量量表(FertiQoL)结果显示,大部分维度分值随治疗进程而升高,但只有情感反应维度在访视4与访视1比较有明显改善,差异有统计学意义(P<0.05)。其他维度在不同访视间虽有变化,但不明显(P>0.05)。是否结合使用HRT亚组分析,在访视1,2,3,4两组间差异均未有统计学意义(P>0.05)。对29个条目进行分别比较,对比访视1和访视4,条目Q1,8,9,16,17变化明显,差异有统计学意义(P<0.05)。其他条目差异无统计学意义(P>0.05)。3.5 WHO生活质量简表(WHOQoL-BREF)结果显示,各个维度间虽有变化,但不明显(P>0.05)。对26个条目进行分别比较,对比访视1和访视4,条目1,8,22变化明显,差异有统计学意义(P<0.05)。其他条目虽有变化,但不明显(P>0.05)。3.6安全性指标评价4例受试者出现过滞针,7例患者出现皮下瘀血,均立即采取有效措施干预,所有患者未出现严重不良反应。研究结论1.POI患者在HrQoL的所有维度呈下降趋势,主要包括因不孕而遭受的痛苦,更年期的改变,消极情绪等7个方面。其中,身体的改变是最被重视的,而心理的维度涉及范围更广。与目前应用于评价POI患者HrQoL的量表对比,MENQoL、FertiQoL和WHOQoL-BREF是较为符合患者感受的PRO量表,推荐应用在临床研究中。2.临床研究显示,针刺可以在改善POI患者卵巢功能(即降低FSH、LH值,提高E2值)的同时,提高患者的HrQoL,可以在多维度改善POI患者更年期相关的生存质量和生育相关的情绪改变,尤其是在缓解低刺激素引起的各种身体症状和广泛的情绪调节上具有优势。单纯针刺治疗与结合HRT在卵巢功能指标和HrQoL方面没有明显差异,并且无明显的不良反应发生。表明针刺作为一种较为安全的治疗手段,对POI患者卵巢功能及健康相关生存质量有较好的效果。