背景癌症相关成纤维细胞（CAFs）是实体肿瘤内沉积和重塑细胞外基质（ECM）的最主要细胞。CAFs和ECM重塑都已被证明在肿瘤发展中起关键作用。然而,CAFs相关的ECM重塑在胃癌发病机制中的功能仍不清楚。相较于肿瘤细胞,CAFs的基因组稳定且几乎没有突变,应用适当方式抑制CAFs可破坏促进肿瘤细胞生存和扩散的“肥沃土壤”,有望成为控制肿瘤的有效策略。当归贝母苦参丸是中医传统方剂,已被证明对肿瘤的治疗具有显著作用。探讨CAFs相关的ECM重塑在胃癌发病机制中的作用,以及当归贝母苦参丸干预CAFs影响胃癌细胞侵袭转移的分子机制,有望为胃癌的预防和治疗提供新的策略。方法对胃癌中CAFs和相应的正常成纤维细胞（NFs）间的差异表达基因进行生物信息学分析。应用TCGA数据库和人胃癌标本研究透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1（HAPLN1）的临床相关性。应用3D球体细胞侵袭实验和裸鼠异种移植模型检测胃癌细胞侵袭能力。应用二次谐波（SHG）成像和CT-FIRE分析研究胃癌ECM中胶原纤维的变化。应用实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）、免疫印迹实验（Western blot）、苏木精—伊红染色法（H＆E）、免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）研究HAPLN1及相关分子、蛋白的表达。结果（1）GEO数据分析结果显示,相比于NFs,HAPLN1是胃CAFs中上调最显著的基因。TCGA和GTEx数据库分析表明,HAPLN1水平与胃癌患者总生存期呈负相关。胃癌组织HAPLN1水平与肿瘤T分期（P＜0.0001）、淋巴结转移（P=0.0006）和TNM分期（P=0.0063）呈正相关;中分化（2级）（P＜0.01）或低分化（3级）（P＜0.05）胃癌HAPLN1 mRNA水平高于高分化（1级）胃癌。相比于正常胃组织,HAPLN1在胃癌组织中表达上调,且主要由CAFs产生,其机制与胃癌细胞激活TGF-β1/Smad2/3信号通路上调成纤维细胞HAPLN1表达有关,TGF-β1促进Smad信号通路蛋白和HAPLN1表达上调,且呈时间依赖性,S8144（Smad3抑制剂）可显著抑制该效应,ChIP-PCR检测提示,Smad2/3可与HAPLN1启动子区域DNA结合。（2）细胞划痕试验、Transwell检测和3D细胞球体侵袭实验显示CAFs衍生HAPLN1显著促进了 MKN45细胞的迁移（P＜0.05）和侵袭（P＜0.05）。构建HAPLN1沉默的原代CAFs细胞（CAFs-sh HAPLN1）,HAPLN1沉默可显著降低CAFs介导促MKN45细胞迁移、侵袭作用（P＜0.05）,添加rHAPLN1可恢复（P＜0.05）。小鼠胃癌异种移植模型研究显示,MKN45/CAFs-sh HAPLN1组的肿瘤体积小于MKN45/CAFs组（P＜0.001）,添加rHAPLN1可显著抑制该影响（P＜0.01）。SHG分析显示,HAPLN1沉默增加了 ECM中纤维的数量、密度、宽度和长度,但显著降低纤维角度排列值;相反,rHAPLN1处理可以显著抑制HAPLN1沉默对ECM产生的影响。胃癌组织SHG分析显示,随着胃癌分化程度从高分化到低分化,ECM中纤维的数量、密度、宽度和长度显著降低,但纤维角度排列值逐渐增加。（3）当归贝母苦参丸抑制小鼠胃癌异种移植模型中胃癌细胞的迁移和侵袭能力,其机制为氧化苦参碱通过抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路下调成纤维细胞HAPLN1的表达,随着氧化苦参碱干预时间的增加,FAP、α-SMA、HAPLN1、p-Smad2、p-Smad3、Smad2/3和Smad4表达均下调。氧化苦参碱显著降低CAFs介导的MKN45细胞迁移侵袭（P＜0.05）,添加rHAPLN1可恢复（P＜0.05）。小鼠胃癌异种移植模型的SHG分析显示,氧化苦参碱增加ECM中纤维的数量、密度、宽度和长度,但显著降低纤维角度排列值;相反,rHAPLN1处理可以显著抑制氧化苦参碱对ECM产生的影响。结论胃癌来源TGF-β1促进CAFs表达HAPLN1,CAFs衍生HAPLN1通过重塑胃癌细胞外基质,促进胃癌进展。当归贝母苦参丸活性成分氧化苦参碱可通过下调CAFs衍生HAPLN1表达,抑制胃癌迁移侵袭。本研究阐明了 CAFs衍生HAPLN1在胃癌进展中的作用及其机制,CAFs衍生HAPLN1可能是当归贝母苦参丸治疗胃癌的靶标。