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酪氨酸磷酸酶Shp2(The Src homology phosphotyrosylphosphatase 2)常常过表达于乳腺癌组织,可能影响乳腺癌的发生及及发展,但是其具体的作用和调节机制还不清楚。本课题利用Shp2的过表达载体或干扰小RNA载体,改变乳腺癌细胞中Shp2的表达,研究了Shp2对乳腺癌细胞生长及其主要促生长信号雌激素的影响。结果发现:(1)Shp2活性对乳腺癌细胞的增殖是必需的,降低Shp2的蛋白表达水平,就会阻滞乳腺癌细胞MCF7和MDA-MB-231的生长;(2)剂量依赖性地,雌激素能够促进乳腺癌细胞MCF7和Bcap37中Shp2及其伴侣蛋白Gab2的表达,而作为对照,雌激素受体阴性的MDA-MB-231细胞中shp2的蛋白表达基本不受雌激素的影响;(3)Shp2参与调节雌激素促乳腺癌细胞生长的效应,shp2的特异性抑制剂pshp1和pshp4抑制雌激素刺激乳腺癌细胞MCF7的生长,10μM时可完全消除雌激素对MCF7的促增殖;(4)Shp2酶特异性抑制剂阻止雌激素信号诱导的靶基因TFF1的转录;用干扰RNA降低shp2蛋白的表达,也得到了同样颉抗雌激素诱导基因转录的结果;(5)雌激素剂量依赖型地促进ERα,IGF-IR,Shp2,Gab 2复合物的形成;(6)Shp2的相关细胞质信号物质IGF-IR和Akt介导雌激素诱导的基因转录,雌激素不仅激活乳腺癌细胞MCF7中IGF-IR和Akt的活化,IGF-IR和Akt的活性抑制剂也特异性的阻止了雌激素诱导的靶基因TFF1(pS2)的转录。这些结果显示,酪氨酸磷酸酶shp2蛋白作为一个基本的成分,存乳腺癌细胞中受雌激素信号的激活,维持和介导雌激素的调控作用,并且shp2的调控可能主要与雌激素的细胞质信号有关。shp2介导乳腺癌中雌激素信号调节效应的新发现,不仅为shp2在乳腺癌发生发展中的作用提供了一个新颖的机制,同时也为理解雌激素细胞质信号在乳腺癌细胞中的调控和机制的提供了新的方向。因此,对于乳腺癌细胞内,雌激素细胞质信号传导机制当中Shp2功能进行深入的研究,将可能为人们揭示一条乳腺癌产生和发展的新的机制,并最终为乳腺癌的预防与治疗提供新的研究靶点。