随着社会生活节奏的日益加快，各种精神性疾病层出不穷，其中抑郁症已成为危害人类健康的主要疾病之一。流行病学研究表明，血脂紊乱和抑郁症密切相关。为了探讨血脂和抑郁的关系，在国内外研究的基础上，进一步研究高血脂在抑郁发生中的作用和潜在机制。　　用高脂饲料喂养大鼠建立了高脂血症模型，观察了其血脂变化及与抑郁相关指标的变化情况。结果显示，高脂血症大鼠的TC、TG、LDLC均升高，HDLC均下降，表明模型构建成功。高脂血症大鼠出现了抑郁相关的变化:糖水偏好实验(SPT)降低（P＜0.05），敞箱实验(OFT)有轻度下降，血清皮质酮(CORT)水平明显增高（P＜0.05），血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平降低（P＜0.05）。海马组织中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)和脂蛋白脂酶含量增高（P＜0.05）。但强迫游泳实验(FST)、单胺类神经递质(多巴胺(DA))、去甲肾上腺素(NE)、5羟色胺（5-HT））以及抑制性神经递质(甘氨酸(Gly)和r-氨基丁酸(GABA))均没有明显变化。用辛伐他汀处理高脂血症模型大鼠，在降低血脂的同时，对异常的抑郁相关指标有明显恢复作用，如降低血清皮质酮(CORT)水平(P＜0.05)和海马组织中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)含量（P＜0.05），提高血清BDNF水平（P＜0.05）和SPT的糖水饮用百分率（P＜0.05）。这些结果表明，高脂血症大鼠出现了轻微的抑郁变化，或者说高脂血症增加了大鼠发生抑郁的倾向。　　为进一步验证高血脂对抑郁的影响，用高脂饮食的同时叠加不可预知刺激建立了高脂抑郁混合模型，了解高血脂对抑郁症的影响。结果发现，高脂抑郁模型大鼠保持了高血脂水平，同时产生了比抑郁模型更严重的抑郁表现，如糖水偏好实验改变更早，结果差异更明显（P＜0.05）;敞箱实验中大鼠出现更明显的抑郁行为改变（P＜0.05），强迫游泳实验有出现更长的不动时间（P＜0.05）。在抑郁的代表性指标方面，发现，高脂抑郁组比抑郁模型组更明显的增加了大鼠血清皮质酮水平和海马的谷氨酸含量（P＜0.05），降低了血清BDNF水平和海马的5-HT含量（P＜0.05）;组织病理学方面的海马C2、C3区的锥体细胞明显减少，细胞变得稀疏且排列紊乱，甚至在C1和C2区出现胶质细胞。这些改变说明了高脂血症不仅能加重抑郁症状外，而且使症状会更早的出现。　　以上两个实验证实了高脂血症可诱发抑郁的早期轻微改变（快感缺失），加重抑郁的病变程度，但它们之间的作用机制尚不明确。由于高血脂没有改变海马5-HT含量，因此，高血脂可能通过其他途径影响抑郁的发生。近年来许多研究者发现了炎症在抑郁发生的作用，推测炎症通路有可能参与高脂血症引起抑郁样变化的过程。　　基于此设想，考察了高脂血症大鼠P2X7R/NLRP3炎症小体途径的变化情况，结果发现高脂血症大鼠的P2X7R，NLRP3，ASC，Caspase1，IL-1β的mRNA和蛋白表达均增加，从而导致海马组织中IL-1β浓度明显增高，进行相关性分析发现，高脂血症大鼠的糖水偏好降低的严重程度与海马的IL-1β浓度增加呈显著正相关，说明高脂血症诱导抑郁的作用与海马IL-1β浓度密切联系。为了证实IL-1β的这个作用，借助于炎症通路重要分子-P2X7受体抑制剂艳蓝G(BBG)和caspase1抑制剂V-YVAD-FMK，分析了高脂血症的炎症信号通路变化和抑郁指标信号的变化情况。结果发现，不论阻断P2X7R/NLRP3炎症小体途径的那个阶段，最终导致IL-1β产生减少，也抑制了大鼠行为学的变化如提升大鼠的糖水饮用百分率(P＜0.05)，同时也降低了损伤脑组织的指标如，CORT，Glu的含量(P＜0.05)，增加了促进神经细胞生长和修复的指标BDNF的表达(P＜0.05)。这些结果证实了我们的设想:高脂血症通过炎症途径引起抑郁。因此，可以认为高脂血症通过活化P2X7R/NLRP3炎症小体途径增加IL-1β的释放，从而诱导了抑郁的发生。　　结论:　　(1)本研究发现了高脂血症可诱导大鼠轻微的抑郁变化，或者说高脂血症增加了大鼠发生抑郁的倾向。　　(2)高脂血症不仅能加重抑郁症状，而且使症状会更早的出现。　　(3)高脂血症引起抑郁的机制是通过增加炎症小体表达，导致IL-1β释放的增加来实现。　　这些结果为抗抑郁的治疗提供新的思路，为抗抑郁药的开发提供了一个新的靶点。