基于MOF的复合纳米催化药物的构建及其在肿瘤治疗中的应用

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肿瘤纳米催化治疗是基于纳米催化药物在肿瘤部位触发的化学反应治疗肿瘤的方法。肿瘤微环境(TME)的固有理化特性,如乏氧、有限的H2O2浓度等,限制了肿瘤纳米催化治疗的效果。利用复合纳米催化药物调控肿瘤微环境有望解决这一问题。本文基于金属-有机框架(MOF)材料的优点,围绕“如何克服TME对光动力治疗、化学动力治疗和饥饿治疗等纳米催化治疗模式的限制”这一关键科学问题,设计制备了三种基于MOF材料的复合纳米催化药物,并开展了肿瘤的联合或协同治疗研究。(1)为克服TME乏氧对光动力治疗的限制,构建了具有仿生自供氧能力的纳米催化药物O2@UiO-66@ICG@RBC,开展了肿瘤的光动力治疗研究。以Zr-基金属-有机框架材料UiO-66做为O2载体,通过-SO3H与金属Zr的配位作用将NIR有机染料ICG锚定在UiO-66的表面,最后在O2@UiO-66@ICG表面包裹了一层红细胞膜(RBC),合成了具有仿生功能的自供氧光动力治疗纳米催化药物O2@UiO-66@ICG@RBC,在808nm激光照射下,最初生成的1O2氧化破坏RBC膜,同时ICG的光热作用促使被UiO-66吸附的O2快速释放,缓解肿瘤乏氧,提高ICG的光动力治疗效果。(2)为克服TME乏氧及H2O2浓度有限对化疗和化学动力学治疗的限制,构建了一种具有酸响应能力的纳米催化药物CaO2@DOX@ZIF-67,该药物能够同时提高TME中O2和H2O2浓度,用于化学动力学治疗(CDT)和化疗联合的肿瘤治疗。首先以PEG-200做溶剂和保护剂合成了纳米CaO2,通过配位作用将化疗药物DOX锚定在了CaO2表面,随后采用原位合成方法在CaO2@DOX表面构建了ZIF-67框架,通过调控ZIF-67的厚度可实现阻止CaO2与H2O提前接触反应。在肿瘤酸性微环境中,ZIF-67分解释放出Co2+和DOX,失去保护的CaO2与H2O反应生成O2和H2O2,产生的H2O2和Co2+发生Fenton-like反应生成·OH,产生的O2可以缓解肿瘤乏氧,提高DOX的化疗效果,最终实现对肿瘤的化学和CDT联合治疗。(3)为克服TME乏氧及H2O2浓度有限对饥饿治疗和化学动力学治疗的限制,构建了一种具有级联催化功能的纳米催化药物CaO2@MIL-88B@GOx,该药物能够同时提高TME中O2和H2O2浓度,用于肿瘤的饥饿和化学动力学协同治疗。以聚乙烯吡咯烷酮作为模板和保护剂合成了纳米CaO2,在其表面原位合成一层致密的MIL-88B保护层,防止其在递送过程中过早的和水接触而发生分解。再通过葡萄糖氧化酶(GOx)的-NH2、-COOH等基团与MIL-88B表面金属节点之间的配位作用将GOx吸附到MIL-88B的表面。在肿瘤组织中,GOx催化O2氧化葡萄糖生成葡萄糖酸和H2O2,H+浓度增加促使MIL-88B分解释放出Fe3+和CaO2,随后CaO2与H2O反应生成O2和H2O2,O2可提高GOx的催化活性,产生的H2O2和Fe3+发生Fenton-like反应生成·OH,最终实现对肿瘤的饥饿和CDT协同治疗。
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