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高胆固醇和高脂蛋白血症是心血管疾病的主要危险因素,降低血浆胆固醇水平是治疗动脉粥样硬化疾病的有效方法,因此,降血脂药物的研究与发展越来越受到人们的重视。阿托伐他汀钙是新一代他汀类降血脂药,它不仅能降低胆固醇,而且也能降低甘油三酯,其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。目前国内生产的厂家较少,临床上使用的片剂多为大连辉瑞制药有限公司进口分装的制剂。本课题主要采用现代仪器分析方法,在已颁布的阿托伐他汀钙片制剂处方工艺及质量标准的研究基础上,对其有关物质进行了系统的研究,制定出完善的制剂质量标准草案,从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。首先,本文对阿托伐他汀钙原料药和片剂现有的研究进展,主要是对已公布的质量标准进行了对比总结,为新的研究探明方向。之后,通过对阿托伐他汀钙片剂的制剂工艺进行摸索,最终确定了符合国家药品标准的制剂处方,并对处方进行了工艺验证,为本品质量标准的优化和改进提供研究对象。同时,总结分析其制剂和原料药中有可能存在的几种有关物质,分析其研究的必要性,选中内酯、甲酯和环氧化物这三种最易产生,对制剂影响最大的有关物质进行重点分析研究,对其进行了结构测定。然后,建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中,有关物质检查法高效液相色谱系统:安捷伦HP1100液相系统;色谱柱为Phenomene Ultremex C18,(250×4.6mm,5μm);流动相为0.05mol/L柠檬酸溶液(用氨水调节pH值4.0)-乙腈-四氢呋喃(53:27:20),进行等度洗脱;检测波长为244nm;柱温为室温;流速为1.5ml/min。经中间体对照和破坏试验验证,本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明,本方法专属性良好;耐用性良好,检测限为2.07ng,定量限为10.34ng。10小时内测定溶液中总杂质量小于0.4%,主峰面积RSD为0.21%,小于2%,基本稳定;有关物质进样精密度RSD为0.34%,小于2%,精密度良好。供试品溶液色谱图中的杂质峰与对照溶液色谱图中主峰面积相比,相对主峰保留时间约为0.85的杂质含量不得大于0.4%,相对主峰保留时间约为1.3的杂质含量不得大于0.2%,相对主峰保留时间约为1.5的杂质含量不得大于0.3%,单个未知杂质含量不得大于0.2%,总杂质含量不得大于1.8%。异构体检查法高效液相色谱系统:安捷伦HP1260液相系统;色谱柱为AD-H手性色谱柱,(250×4.6mm,5um);流动相为正己烷-无水乙醇-冰醋酸(920:80:3),进行等度洗脱;检测波长为244nm;柱温:35℃;流速为1.0ml/min。经中间体对照和破坏试验验证,本品与有关物质中间体及降解杂质可很好地分离。测定结果表明,本方法专属性良好;耐用性良好,检测限为3.0ng,定量限为7.5ng。8小时内测定溶液中异构体含量变化小于0.1%,主峰面积RSD为0.16%,小于2%,基本稳定;有关物质进样精密度RSD为0.34%,小于2%,精密度良好。经稳定性研究表明,本品对温度、湿度、酸和氧化等因素较为敏感。提示样品包装时需密封,防止氧化性物质、酸性物质和水分等接触样品,制剂过程中对中间体颗粒应严格控制水分,储存时需注意环境温度不能过高,以免影响制剂质量和检验结果。经过上述一系列试验验证,提出了制剂生产过程中的质量控制方案,同时参照相关技术要求,完善并制定了阿托伐他汀钙片的质量标准草案,为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。