【摘 要】
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P53是重要的肿瘤抑制因子,在人体中主要受MDM2基因调控,并形成复杂的抑癌基因网络。在超过50%以上的癌症患者中均出现了p53基因突变以及其网络功能的丧失,这促使p53基因网络研究成为如今肿瘤研究的热点之一。其中针对p53信号通路通过药物联合以协同作用的方式治疗肿瘤受到广泛关注,该方式具有降低药物毒性、降低耐药性、增强治疗效果的作用。Nutlin-3是一种重要的抑癌小分子,它在联合用药治疗肿瘤临
【基金项目】
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国家自然科学基金（11547013）；
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P53是重要的肿瘤抑制因子,在人体中主要受MDM2基因调控,并形成复杂的抑癌基因网络。在超过50%以上的癌症患者中均出现了p53基因突变以及其网络功能的丧失,这促使p53基因网络研究成为如今肿瘤研究的热点之一。其中针对p53信号通路通过药物联合以协同作用的方式治疗肿瘤受到广泛关注,该方式具有降低药物毒性、降低耐药性、增强治疗效果的作用。Nutlin-3是一种重要的抑癌小分子,它在联合用药治疗肿瘤临床实验中效果显著。研究表明,Nutlin-3联合电离辐射可以影响p53蛋白动力学行为从而改变细胞命运,促进细胞死亡。因此,Nutlin-3联合用药治疗肿瘤效果显著与p53网络动力学行为的关系成为目前研究的热点问题之一。本研究选取临床应用广泛的抗癌药物阿霉素和抑癌小分子Nutlin-3两种药物。首先研究不同浓度的阿霉素单独或联合Nutlin-3对p53蛋白动力学行为的影响;其次在实验的基础上构建了物理模型并数值模拟,研究Nutlin-3改变阿霉素诱导的p53网络动力学行为的内在机制。最后研究了Nutlin-3联合阿霉素改变p53蛋白动力学行为对p53网络下游基因的影响,并进一步在细胞和生物水平上研究了联合用药对癌细胞（Hep G2）生理功能的改变。得到了以下结论:1、Nutlin-3在与阿霉素联合使用的实验表明,20μM的Nutlin-3可以促使由阿霉素激活的p53周期振荡转变为持续表达的稳定状态。2、理论模型及数值模拟研究表明,Nutlin-3在调控p53网络动力学的过程中,可以促使抑癌基因网络系统由极限环形式的周期解,逐步演化为稳定的定解,系统稳定性发生变化是Nutlin-3作用的内在机制,其会导致细胞命运改变。3、联合用药导致的p53蛋白动力学行为会导致不同的下游基因被激活,从而诱发肿瘤细胞生理功能的改变。主要包括:抑制细胞增殖程度不同、细胞周期阻滞进程不同、促进细胞衰老和细胞凋亡程度不同。在小鼠实验中,两种药物的联合使用可以显著抑制实体肿瘤的进展。综上,论文采用实验研究和理论模型相结合的方法,探究Nutlin-3对p53网络动力学行为的影响和内在机制,并进行生物学效应实验,为靶向p53信号通路调控肝癌进展的精准治疗的给药方式提供可行性依据和研究思路。
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