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虚拟筛选技术(Virtual Screening)是计算机辅助药物设计的核心,以靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系模型为基础,分子生物学及计算机科学等相关领域的理论作为技术依托,从已知的各类小分子数据库中挑选出符合预期目标的化合物,从而实现对特定疾病进行靶向药物筛选和设计的一种实验方法。本论文通过搜索受体蛋白数据库及同源建模的方式,分别获得两种蛋白的空间三维结构,由于本次靶向的Talin1蛋白口袋的创新性,并未找到已有报道的靶向性药物的先导化合物,因此选取两个较为典型的天然产物数据库作为配体分子来源,进行靶向Talin1蛋白的虚拟筛选。关于RBM4蛋白的抑制剂筛选,由于其CCHC型锌指结构域与HIV-1核壳体蛋白NCp7的高度同源性,因此可能具有相似的结合位点及识别化学相似配体的能力,且目前已有大量的靶向NCp7蛋白的抑制剂,所以本论文将已有报道的NCp7蛋白抑制剂作为配体分子进行虚拟筛选。通过两个蛋白虚拟筛选结果的评分函数和具体的相互作用机制,挑选出较为理想的抑制剂小分子或依据先导化合物进行药物设计。再利用分子动力学模拟方法,通过计算RMSD、RMSF等动力学参数,以及分析受体-配体间相互作用自由能等数据,进一步分析了配体与蛋白质受体的结合情况,最终初步获得较为理想的抑制剂分子。我们的研究得到以下结论:(1)通过虚拟筛选技术,从天然小分子数据库SPECES和台湾天然产物数据库中筛选出有效靶向Talin1蛋白的8个天然产物抑制剂。(2)将同源建模获取的RBM4蛋白作为受体,已知的NCp7抑制剂作为配体,利用FIPSDock筛选出PATE3-1和PATE3-2两个已知抑制剂。(3)依据PATE3-1和PATE3-2两个化合物的化学结构及对接模式,设计出了新型靶向RBM4蛋白的抑制剂N-1、N-2。(4)利用分子动力学模拟及结合自由能的分析与分解,发现N-1和N-2化合物对RBM4蛋白锌指结构域的靶向抑制效果要优于PATE3-1和PATE3-2,且化合物N-1效果更为显著。在本文的研究中,首次以Talin1蛋白和RBM4蛋白作为受体蛋白进行靶向性的药物设计,为针对Talin1及RBM4蛋白进行靶向治疗提供了新的靶向位点及先导化合物结构。