人体内众多的遗传机理都是基于对核酸的特异性识别，实现人工合成的小分子对DNA特定碱基序列的识别是化学、生物学和药学领域关注的焦点之一。大平面芳香过渡金属配合物作为探针对DNA二级结构的识别功能已经被广泛应用到医药开发和生物基础研究当中。然而，目前由于金属配合物种类很多，DNA结构多样性非常强，所以国际上关于部分金属配合物对DNA的识别机理仍然没有形成一致的观点。这种状况对新的有效配合物探针的开发非常不利。 本文过分子力学计算的方法，对这种识别过程建立模型，并且结合分子动力学研究各种识别作用，以求从分子水平上探讨它们的作用机理。课题意义在于从原子水平上对作用机理深入分析，而不仅仅局限于现象学的研究；同时，由于计算机建模比实验研究更快捷方便，我们就可以进行更多的体系，进行更广泛的研究，从而在统计的角度上总结规律。 在此前我们工作组关于[Co（phen）₂dppz]³⁺对正常B-DNA序列识别作用的分子模拟研究基础上，在本工作中我们研究了应用较广泛的配合物[Ru（phen）₂dppz]ⁿ⁺、[Co（phen）₂tpphz]ⁿ⁺、[Co（phen）₂hpip]ⁿ⁺和[Rh（bpy）₂Chrysi]³⁺对正常和错配B型DNA序列的作用。在研究过程中，我们成功的模拟了国际上其他课题组对这些识别体系的实验结果。此外，通过对整个识别过程的作用能量考察，我们对各识别体系的详细作用进行了分析，对实验结果进行了合理的解释。 经过分子模拟研究，我们对国际上存在的关于该识别体系中的作用机理的争论进行了分析，提出了理论计算关于识别机理的观点，对争论的存在原因进行了解释。 具体来说，本论文包括的工作如下： 1．△、∧-[Co（phen）₂tpphz]³⁺对B-DNA序列[d（GTCGATCGAC）₂]识别作用的分子模拟：金属配合物△，∧-[Co（phen）₂tpphz]³⁺的插入配体tpphz由于比dppz配体具有更好的平面共轭作用，是一种良好的电子转移体，有望用来当作DNA电子转移体系的电子接受体。分子模拟研究标明，配合物只有从两对碱基对之间采用正面方式或者侧面方式插入小沟中才可以保证体系能量变化值小于零，也即保证二者相互作用的顺利进行；在立体选择性上，△-[Co（phen）₂tpphz]³⁺更占优势。 2．∧、△-[Ru（phen）₂dppz]ⁿ⁺对错配DNA序列d（CCGAATGAGG）₂识别作用的分子模拟，并且将其与△，∧-[Co（phen）₂dppz]ⁿ⁺对正常序列DNA的识别作用进行对比，发现其对错配DNA中的错配区域的识别作用要比对正常序列DNA识别作用的更具特异性。研究结果表明：（1） 该识别作用具备位点特异性。金属配合物倾向于插入到博士论文山西人学错配位点上;（2）该识别作用是手性选择性的。金属配合物和DNA螺旋的空间作用和静电相互作用是导致手性选择的主要因素。相比之下△一【CO印hen)ZdPPz〕n+更占优势。但是由于两种手性配合物的插入能量差异不是太大，实验手段可能无法得到满意结果，这可能是导致国际上其他实验工作组研究结果不一致的原因所在:（3）沟选择性比较明显。从小沟插入要比从大沟插入优先。其中，电荷分布导致的静电相互作用是主要因素:（4）金属配合物插入之后，插入位点的双碱基对内碱基间距离增加了大约一倍。 3.A、△一[eo（phen）Zhpip]，+对错配DNA序列d（CCoAAToAoo）:和其同源正常序列B一DNA d（ccTAATTAGG）2识别作用的分子模拟研究:对新配合物[C o（Phen）2帅iP]’+与正常和错配DNA序列相互作用的模拟结果表明，该配合物能够对错配DNA序列d（ccGAATGAGG）2中的错正常碱基对位点进行识别。这种识别作用具备手性和沟选择性。相比之下，A一[eo（phen）Zhpip]’+从小沟插入到oNA螺旋比其他插入方式更占优势。对详细能量项的考察结果说明，体系的电荷分布和空间阻力作用导致了手性选择性，其中电荷分布是主要因素。然而，空间作用是导致沟选择性的主要因素。 我们注意到，虽然只有碱基对AST6/TSA6与插入配体hPIP可以产生较强相互作用，但是配合物的尾部两个配体phen却与相邻的错配碱基对可能产生较强的作用。因此，这些错配碱基对的空间结构和静电势分布也必然影响识别结果。考虑到与金属配合物有较强相互作用并且对AST6/TSA6结构有明显影响的仅有两对相邻错配双碱基对，我们认为，此配合物应该是对类似一MMNNMM一（其中M表示错配碱基对、N表示正常碱基对）的序列片段可以进行特异性识别。 从本工作的结果来看，类似的正八面体平面芳香大环过渡金属配合物能够对DNA片断进行特异性识别，而不是针对部分双碱基对进行识别。在设计有效的插入配体时候，我们需要同时充分考虑静电荷分布和空间阻力的作用。 4.不同环境下模拟DNA螺旋结构的性能对比:由于此前的工作中发现真空环境下对DNA螺旋进行优化处理可能导致其结构损坏，本工作考察了amber、cvff.c的1、esff、mmZ五个力场分别在真空和水溶液环境下对DNA螺旋结构的优化情况。计算结果显示，在真空中进行的计算均会破坏DNA螺旋的部分碱基对配对，而在水溶液中，各力场的计算情况相差不大。这就提示我们，采用esff力场在水溶液环境中对本论文中的系列作用体系进行模拟是合理的，但是在真