研究背景:药品获益是指药品对目标人群产生的有利影响,对患者具有临床意义上的改善作用,例如健康状况的改善或生活质量的提高。风险是指归因于药品的任何已知或未知的有害影响,例如药品不良反应等。药品获益风险评价旨在利用定性或定量的方法评估药品获益与风险之间的平衡。药品获益风险评价是药品开发、监管和临床实践的一个重要过程,在药品注册上市阶段,相关监管机构需要评价药品的有效性与安全性,确保药品整体获益高于风险。药品获益风险评价是药物警戒的重要组成部分,其目标是通过透明的评价结果建立并加强利益相关者之间的信任与沟通,以支持药品监管部门或临床医生的决策。药品获益风险评价对企业、医疗人员、患者而言具有重要意义,是作为药品上市或撤销的重要依据,是医师在不同情况下对患者使用药物选择方面的重要依据。随着药品获益风险评价方法研究的深入,大量评价方法得以提出,目前获益风险评价方法主要分定性和定量两类。定性评价方法操作较为简单,适用于获益风险分界较为明显的情况,但对于某些复杂的创新型药物,单纯采用定性方法往往难以得到一致认可的可靠结论,通常需要利用药品使用数据进行定量方法的补充。目前结构化的定量评价框架及方法研究较广,通用框架应包括以下特征:逻辑合理性、全面性、结果可接受性、实用性、可视化等,以用于达成一致、透明、高质量的决策,提高获益风险评价过程的透明度和结果的稳健性,例如多标准决策分析模型（Multi-Criteria Decision Analysis Model,MCDA）、决策树模型等。研究目的:本研究通过建立定量药品获益风险评价方法中的随机多目标可接受度分析模型（Stochastic Multi-criteria Acceptability Analysis,SMAA）及基于 Dirichlet分布的SMAA模型,采取免疫检查点抑制剂某单项研究作为实例分析对上述两种模型进行应用及结果比较,探讨不同模型的适用情况和特点,为后续更多相关SMAA方法的比较作铺垫。目前免疫检查点抑制剂类药物缺乏具体的获益风险评价结果,大多数只是停留在获益或风险的逐个比较,缺乏较为全面的药品或药品组合方案之间的总体获益风险评价。根据阶段性获益风险评价的要求,利用最新的临床试验结果作为证据补充进行阶段性获益风险评价,构建合理的获益风险指标体系,对免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的各个治疗方案的整体获益风险进行排名,利用SMAA模型本身考虑不确定因素的特性,以期通过限制不同指标的偏好与权重实现在临床实践中为患者提供更好治疗选择的目的,并进一步探索“以病人为中心”“阶段性获益风险评价”的定量方法,为临床合理用药提供参考。研究方法:1.建立SMAA模型及基于Dirichlet分布的SMAA模型应用于单项研究SMAA（stochastic multicriteria acceptability analysis）是多属性决策的一种,可以在不知道精确的属性信息和权重信息的情况下帮助决策者找出最好的方案。这类方法基于探索权重空间,以描述使每个备选方案成为最优选的备选方案的偏好,或者为特定备选方案提供一定的等级。分析的主要结果是不同替代方案的排名可接受性指数,中心权重向量和置信度。Dirichlet SMAA是结合MCDA和SMAA优点的综合性模型,通过依据给定权重信息,使其服从Dirichlet分布,构建在该分布前提下权重信息的限制模型,利用决策者的偏好和对该偏好的信心强度获得获益风险评价结果。2.建立多项研究评价的获益风险指标体系根据文献查询结果,免疫检查点抑制剂在很多系统存在潜在的严重不良事件,并且很多系统的不良反应机制尚未明确,针对患者本身的疾病史及自身体质对不同系统的风险指标权重进行适当调整可能影响模型药品及治疗方案的推荐结果,采用按系统毒性分类的方式最终获得5项用于评价的风险指标。最终确立3项获益指标（总体生存期（Overall survival,OS）、无进展生存期（Progression-free survival,PFS）、客观缓解率（Objective response rate,ORR））和5项风险指标（血液及淋巴、胃肠、代谢及营养、神经、呼吸系统不良事件）。3.利用网状Meta分析获得各方案单个获益风险指标下的对比结果本研究将根据建立的评价指标体系对10种单药及治疗组合方案进行阶段性获益风险评价,经过系统的文献检索,最终获得14篇符合文献满足纳入标准的随机对照试验,通过利用ADDIS 1.16.8软件对确定的每一获益风险指标进行网状Meta分析,获得以下10种药品或组合疗法（Pembrolizumab+铂类化疗药（PC）、Ipilimumab+铂类化疗药（IC）、Nivolumab（N）、Atezolizumab+铂类化疗药（AC）、Nivolumab+Ipili-mumab+铂类化疗药（NI）、Pembrolizumab（P）、Durvalumab（D）、Atezolizumab（A）、Cemiplimab（CE）、铂类化疗药（C））在8种获益风险指标上的网状Meta分析结果,对多个治疗方案在单个指标上的具体表现进行分析。4.利用基于网状Meta分析的SMAA模型对各方案整体获益风险进行评价ICIs对多个系统可能造成不良事件风险提示利用综合数据对已有晚期非小细胞肺癌治疗方案进行获益风险评价的实用性。通过构建SMAA模型及基于迪利克雷分布的SMAA模型,对10种单药或治疗方案进行考虑所有获益风险指标情况下的整体获益风险评价结果,获得可接受度排名、中心权向量等反映药品总体情况的指标,获得在确定的获益指标和多个系统不良事件指标下各个方案的整体表现,对相应治疗方案进行推荐或预警。研究结果:1.单研究中SMAA模型与基于Dirichlet分布SMAA模型分析结果两类模型均提示Durvalumab度伐利尤单抗（D）相较于度伐利尤单抗与Tremelimumab替西木单抗联合用药（D+T）和铂类化疗药（C）两种方案具有优势,但随着权重的变化,在对疗效和不良事件侧重点不同时,基于Dirichlet分布SMAA模型显示随着c值的变化,D+T与C两类治疗方案存在一定差异。整体而言,两类模型推荐的排名第一的结果相同。但随着“以患者为中心”的获益风险评价理念的深入,通过设计问卷的形式获取患者的各个获益风险指标确切结果的效用调查技术等方法逐渐发展,相较于传统SMAA模型适用于处理获得权重等级信息的评价背景,基于Dirichlet分布的SMAA模型能更好处理此类获取确切权重值的情况,更贴近“以患者为中心”的评价方向。2.免疫检查点抑制剂贝叶斯网状Meta分析结果（1）在OS方面,A相较于P差异有统计学意义[MD=-4.97,95%CI（-8.16,-0.30）],P表现更佳。相应的,PC较IC和N表现更优。（2）在PFS方面,C相较于N差异有统计学意义[MD=-1.68,95%CI（-5.81,-1.30）],N表现更佳。IC相较于NI表现更佳,C相较于PC表现更佳,PC相较于D表现更佳。PC相较于NI表现更佳。(3在ORR方面,CE相较于N差异有统计学意义[MD=0.29,95%CI（0.14,0.68）],CE在该指标上表现更好。PC优于C,P优于IC。（4）在血液及淋巴系统不良事件风险指标下,A相较于AC差异有统计学意义[OR=0.00,95%CI（0.00,0.12）],A表现更好,提示联合用药可能加大该风险指标发生的可能性。A相较于C、IC、NI、PC在该风险指标上表现较好。D相较于AC表现更好,P相较于AC表现更好。（5）在各个治疗疗法胃肠系统不良事件风险指标中,D相较于PC在该获益指标上差异有统计学意义[OR=0.02,95%CI（0.00,0.95）],D在该指标上表现更好。（6）在各个治疗疗法代谢及营养类不良事件风险指标中,C相较于PC差异有统计学意义[OR=0.24,95%CI（0.06,0.92）],C表现更好。D相较于NI表现更好。D相较于PC表现更好。N相较于NI表现更好。（7）在各个治疗疗法神经系统不良事件风险指标比较中,D相较于P在神经系统风险指标中差异有统计学意义[OR=0.05,95%CI（0.00,0.85）],D产生神经系统不良事件的可能性较小。（8）在呼吸系统、胸及纵膈类不良事件风险指标中,C与D在该指标下差异有统计学意义[OR=0.00,95%CI（0.00,0.80）],C在该风险指标下表现较好。CE与D在该指标下差异有统计学意义[OR=0.00,95%CI（0.00,0.46）],CE在该风险指标下表现较好。3.基于网状Meta分析的SMAA模型获益风险评价结果根据网状Meta分析结果,通过指定3个获益指标和5个风险指标,在不包含评价标准OS的情况下,A在综合获益风险评价中排名第一的可能性为25.95%,类似的,AC排名第一的可能性为0.26%,C为12.8%,CE为0.81%,D为10.12%,IC为1.03%,N 为 41.45%,NI 为 7.58%,P 为 11.5%,PC 为 1.86%,在不含 OS 标准下,各方案排名第一的可接受度排名为:N＞A＞C＞P＞D＞NI＞PC＞IC＞CE＞AC,结果显示N药的综合获益风险结果较好。在排名较差的各个药品可接受度的比较中,A在综合获益风险评价中排名最后一名的可能性为3.97%,类似的,AC排名第一的可能性为13.96%,C 为 1.26%,CE 为 0.19%,D 为 17.4%,IC 为 31.41%,N 为 2.83%,NI 为22.42%,P为0.36%,PC为4.2%,各方案排名最后一位的比较结果为:IC＞NI＞D＞AC＞PC＞A＞N＞C＞P＞CE,结果显示IC药的综合获益风险结果为最后一名的可能性最大。在包含评价标准OS的情况下,A在综合获益风险评价中排名第一的可能性为27.81%,C排名第一的可能性为 4.4%,D为 17.48%,N为 10.2%,NI为 1.08%,P为36.48%,PC为6.51%,在包含OS标准下,各方案排名第一的可接受度排名为:P＞A＞D＞N＞PC＞C＞NI,结果显示P药的综合获益风险结果较好。在排名较差的各个药品可接受度的比较中,A在综合获益风险评价中排名最后一名的可能性为8.46%,C排名最后一名的可能性为10.34%,D为18.93%,N为4.03%,NI为39.64%,P 为 3.53%,PC 为 15.07%,排名结果为:NI＞D＞PC＞A＞C＞N＞P,NI 为最后一名的可能性最大。研究结论:单研究中体现了“以患者为中心”的评价理念,传统的SMAA模型与MCDA模型存在一定的弊端,前者限制权重空间,但是往往根据调查问卷等能获得患者个人对于获益风险指标的具体结果,通过基于Dirichlet分布的SMAA模型能充分利用患者个人意愿下的权重数据,又能相较MCDA点估计方法考虑模型的不确定性,最终以缩放常数c等参数获得最终结果,图像较为直观。基于网状Meta分析的SMAA模型,综合已有的高质量随机对照试验结果,一方面对各获益风险指标进行评价,另一方面获得ICIs治疗晚期非小细胞肺癌背景下的整体获益风险结果排名,其反映的信息可以作为目前药品选择和重点监测等的参考,重点针对排名结果较差的方案进行重点监测,并可能考虑进一步的安全预警和撤市策略,通过较为全面的综合数据评价,符合目前定量获益风险评价中对于透明性、连续性、一致性的要求,满足定期的动态评价要求,为获益风险评价提供一定的定量证据以供决策。