论文部分内容阅读
研究目的干眼是一种高度流行的多因素眼表疾病,影响患者的生活质量、降低患者的工作效率。干眼的管理和治疗手段多种多样,其中局部滴眼液给药是将药物递送到眼球表面的最简单、侵入性最小的途径。由于传统滴眼液生物利用度较低,开发一种同时包含抗炎药物和人工泪液的剂型有望提高干眼的治疗效率。本研究旨在制备羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶,使其同时具备抗炎和润滑的双重作用,并延长在眼球表面的作用时间,从而为干眼的治疗提供更好的选择。内容和方法首先,通过沉淀法制备非球形他克莫司微晶,对比不同抗溶剂对微晶分布和形貌的影响。然后,通过层层自组装的方式将聚烯丙基胺盐酸盐和羧甲基纤维素钠交替沉积在他克莫司微晶的表面,得到羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶。通过扫描电子显微镜、Zeta电位检测和X-射线衍射对他克莫司微晶和羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶的理化特性进行表征。将得到的剂型通过智能环境控制系统所致小鼠干眼模型进行体内评估。设立实验组和对照组共10组,与传统的滴眼液等进行对比。实验周期为28天,在实验的第0天、第14天和/或第28天进行检测,分别从临床诊断指标、组织形态结构和炎性介质（IL-1β和MMP-9）的m RNA表达水平三个方面考察治疗效果。研究结果他克莫司微晶的形态为非球形、薄片状。1%聚乙烯醇水溶液作为抗溶剂时得到的他克莫司微晶均匀分散。他克莫司微晶的平均长度、宽度和厚度分别为8.90±0.35微米,3.89±0.19微米和0.48±0.02微米。羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶厚度增加为0.54±0.02微米,差异有统计学意义。他克莫司电位为-18.27m V,随着聚烯丙基胺盐酸盐和羧甲基纤维素钠的交替沉积,层层自组装过程发生正负电荷交替变化。在交联前后,羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶电位分别为-21.41 m V和-13.16 m V。X射线衍射图谱说明沉淀法未改变他克莫司原本的晶型。与商品化的他克莫司滴眼液和他克莫司微晶相比,羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶展现出较好的治疗效果和更少的使用频率。经过14天治疗,TAC-（PAH/CMC）3BID和TAC-（PAH/CMC）3QD组小鼠泪液分泌量增加最多,均为0.52mm。TAC-（PAH/CMC）3BID组小鼠角膜荧光素钠染色评分最低（1.00±0.33分）。TAC-（PAH/CMC）3BID、TAC-（PAH/CMC）3QD和Talymus?+Refresh Plus?组小鼠角膜上皮完整性及微绒毛结构与Normal组一样正常,然而TAC-（PAH/CMC）3BID、TAC-（PAH/CMC）3QD组用药次数大大减少。TAC-（PAH/CMC）3BID组对结膜杯状细胞数目的保护优于TAC-（PAH/CMC）3QD组。与其他包含他克莫司的组一致,TAC-（PAH/CMC）3BID组可降低IL-1β和MMP-9的表达。研究结论本实验通过沉淀法制备他克莫司非球形微晶,通过层层自组装法获得新型羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶。羧甲基纤维素修饰的他克莫司微晶治疗干眼的效果优于他克莫司微晶以及商品化的他克莫司滴眼液。较好的治疗效果和较少的使用频率是因为非球形几何形态,润滑的、黏膜粘附性羧甲基纤维素以及抗炎的他克莫司的协同作用。总之,这一合成的羧甲基纤维素修饰的他克莫司非球形复合微晶有望提高患者依从性,减少医疗花费,为干眼的治疗开辟新途径。