论文部分内容阅读
为了治疗癌症,人们长期致力于癌症治疗的方法研究,其中化学药物治疗是最基本也是最常用的方法。由于副作用大、给药频繁产生耐药性、靶向性差等问题,传统化疗面临越来越大的挑战。为了提高药物的利用效率并且降低副作用,本文设计了一种pH敏感药物递送系统CUR/DOX-h-PCEC@CRGDK纳米粒和多功能的可注射原位温敏凝胶DOX-h-PECT@CRGDK。CUR/DOX-h-PCEC@CRGDK纳米粒由三个模块共组装而成,它们分别是:(1)含pH敏感键的聚合物前药DOX-h-PCEC;(2)接有靶向肽的聚合物CRGDKPEG-PCL;(3)用于阿霉素(DOX)联合治疗的化疗增敏剂姜黄素(CUR)。三个模块可以根据需要按多种比例自组装形成100 nm左右的纳米粒。这种纳米给药系统具有良好的生物相容性,可以在体内长循环中保持稳定,并通过EPR效应聚集于肿瘤组织。到达肿瘤组织后,其pH敏感和靶向功能又可以促进纳米粒进入组织、进入细胞并释放药物。实验结果证明,纳米粒在生理条件下稳定(pH=7.4)而在低pH环境中实现敏感释放。通过细胞实验验证了双药联合治疗的效果以及靶向肽CRGDK的靶向作用,该纳米粒能够同时实现稳定的传输和高效的释放。针对纳米药物向肿瘤部位和肿瘤细胞内部的递送屏障问题,基于前期可注射温敏凝胶的研究基础,利用DOX-h-PECT@CRGDK可形成纳米凝胶的性能,构建基于穿膜肽介导纳米粒自支撑温敏凝胶的肿瘤局部药物递送系统。DOX-hPECT@CRGDK自支撑温敏凝胶,它不仅可以在体温条件下(37℃)自发在原位形成凝胶,还能够以纳米粒的形式不断从凝胶中释放。多功能的DOX-hPECT@CRGDK纳米粒因为其pH敏感键和靶向基团CRGDK,可以使纳米粒实现胞内药物释放而且更容易、更有效的被细胞摄取。经过组分的设计调整,药物键接纳米粒凝胶保持了良好的凝胶性能。凝胶被证实通过纳米粒的形式释放出来,凝胶也呈现一个持续稳定的药物释放。通过细胞摄取和细胞毒性研究,凝胶中释放出的纳米粒依然保留之前修饰并给予的性能,带有靶向肽CRGDK的纳米粒对特异性受体Nrp-1过表达细胞有明显的受体-配体相互作用,促进了纳米粒的胞吞。这个全新的给药系统结合了凝胶定位持续给药、穿膜肽介导纳米粒高效入胞、细胞内pH响应性释药三个功能,不但可以避开血液循环系统的复杂因素,还具备克服肿瘤细胞的递送障碍和细胞多药耐药性的能力。