本论文的工作重点是synphilin-1(Sph1)与α-synuclein(α-突触核蛋白，α-Syn)的相互作用及在路易氏体形成中的影响(第一章)。另外，我们还研究了多巴胺与α-Syn(DA-α-Syn)加合物的细胞毒性，检测了内源性DA-α-Syn加合物(第二章)。　　 帕金森症(Parkinsons disease，PD)是一种常见的神经退行性疾病，它的主要病理特征是病人中脑黑质多巴胺能神经元大量丧失，而存活的神经细胞内有称为路易氏体(Lewy body，LB)的包涵体形成。路易氏体包含许多异常积聚的蛋白质和脂类，其中主要成份为α-Syn。然而，α-Syn在路易氏体形成及帕金森症病理发生过程中的作用还不清楚。Sph1是一种与α-Syn相互作用的蛋白质并且也出现在病人的路易氏体中。Sph1分子量较大，在序列上可以分为三个部分:氨基端、中间部分和羧基端。中间部分包括一个ankyrin重复结构域、一个coiled-coil结构域和一个ATP/GTP结合模体(motif)。我们用生物化学和核磁共振方法研究了Sph1与α-Syn之间的相互作用，发现Sph1蛋白的coiled-coil结构域与α-Syn蛋白氨基端12个氨基酸残基相互作用。在HEK293T细胞内表达这两种蛋白时， Sph1在细胞质内形成包涵体并与α-Syn共定位在包涵体中，而氨基端缺失12个氨基酸残基的α-Syn突变体(α-Syn-△N)不能定位在包涵体中。与全长蛋白相比，Sph1中间部分(Sph1M)在HEK293T细胞中表达时更容易积聚形成包涵体，并且能够通过其coiled-coil结构域将α-Syn拉进包涵体中;而当缺失coiled-coil结构域时(仅ankyrin重复结构域)则失去了这种功能。另外，我们还解析了Sph1蛋白coiled-coil结构域和α-Syn氨基端12个氨基酸残基与Sph1结合状态的结构。我们的实验结果显示Sph1与α-Syn之间的相互作用能促进α-Syn积聚形成包涵体，这对于了解神经细胞内路易氏体的形成有重要作用。　　 我们利用蛋白质转导技术将TAT-α-Syn蛋白转导入SH-SY5Y细胞内，用以检测多巴胺与α-Syn加合物(DA-α-Syn)的细胞毒性。另外，我们还检测到脑组织及多巴胺能神经细胞可能含有内源的DA-α-Syn加合物，不过还需要更多的实验数据来证实这一结果。