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急性肺损伤（Acute lung injury,ALI）及其更加严重的形式急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）是以中性粒细胞浸润、间质水肿和肺实质损伤为特征的急性呼吸衰竭综合征。引起急性肺损伤的原因有很多,包括肺炎、胃返流误吸、败血症、急性肝功能衰竭和急性胰腺炎等。ALI/ARDS是重症监护室（Intensive care unit,ICU）内最常见的危重症之一,是病人致死的首要病因。虽然对ALI/ARDS的研究已经历经数代,但是对ALI/ARDS行之有效的临床治疗手段寥寥,新的临床药物和治疗靶点是目前迫切所需。目前,大量证据表明在ALI过程中过量的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）产生和线粒体损伤会加剧炎症过程。肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞是肺部气血屏障最重要的组成部分。ALI过程中大量的ROS产生和线粒体稳态破坏可能进一步激活内皮细胞线粒体途径的细胞凋亡,前凋亡蛋白Bcl-2家族可以与线粒体融合蛋白线粒体融合素（Mitofusin,MFN）1和2相互作用诱导线粒体外膜通透性增加（Mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP）,从而释放线粒体膜间隙中的全细胞色素c（Cytochrome c）和其他线粒体蛋白到细胞质中,结合其他胞质因子促进细胞凋亡蛋白（Caspases）的激活。内皮细胞的凋亡会导致肺部气血屏障的进一步破坏,从而加重ALI的进展。NF-E2相关因子2（Nuclear translocation of NF-E2-related factor 2,Nrf2）/抗氧化反应元件（Antioxidant response element,ARE）信号的激活是保护细胞免受氧化损伤的关键过程。在静息状态下,Nrf2在胞质中与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein1,Keap1）结合,Keap1通过促进Nrf2的蛋白酶体降解来抑制Nrf2的活性。在氧化应激的情况下,Nrf2将从Keap1解离,转移到细胞核,并与一种小肌腱膜纤维肉瘤（Small Musculo-aponeurotic fibrosarcoma,s Maf,包括Maf F,Maf G和Maf K）蛋白发生二聚化,并在ARE位点启动许多细胞保护性基因的转录,进一步促进血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）和NAD（P）H:醌氧化还原酶-1（NAD（P）H:quinone oxidoreductase-1,NQO-1）等蛋白的表达。越来越多的证据还表明,Nrf2/ARE途径减少了细胞凋亡并减轻了炎症反应,从而显著改善了组织的功能失调。米托蒽醌甲磺酸盐（mitoQ）是一种线粒体靶向的抗氧化剂,由亲脂性三苯基膦阳离子与辅酶Q10的苯醌部分通过一个十碳脂肪链共价结合构成。由于线粒体膜电位的电势差,亲脂性三苯基膦阳离子能够通过电位的引导在线粒体内积聚,并且通过呼吸链使mitoQ转化为活性形式。mitoQ的活性形式不断清除过氧化氢、超氧化物等活性氧,从而抑制脂质过氧化,保护线粒体基质蛋白和线粒体DNA（Mitochondrial DNA,Mt DNA）,稳定线粒体功能,减轻细胞氧化应激,其活性比常规非靶向抗氧化剂强数百倍。越来越多的证据表明mitoQ能够在各种存在线粒体氧化损伤的疾病中起保护作用,包括神经退行性疾病,心脏肥大、肝纤维化和糖尿病肾病等。在本研究中,为了确定抗氧化是否可以作为ALI过程中的治疗策略之一,我们选择了mitoQ作为ROS清除剂,以研究抗氧化剂在ALI中的作用。在此研究中,我们证明了在体内实验中,脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的ALI的过程中的确发生了过氧化,并且这种氧化还原平衡的失调可以通过mitoQ来部分逆转。同时,腹腔内注射mitoQ后,ALI小鼠内皮细胞凋亡伴随的肺血管高通透性和肺功能受损也被部分纠正。此外,在体外研究中,LPS能够诱导人肺微血管内皮细胞（Human pulmonary microvascular endothelial cell,HPMEC）中产生过量的ROS,进一步造成线粒体功能障碍和细胞凋亡。而mitoQ预处理后,细胞的氧化还原平衡失调被部分纠正,线粒体的功能障碍被部分恢复,细胞凋亡减少。为了探索潜在的机制,我们进行了RNA测序,并在mitoQ治疗组中发现了Maf F的表达明显上调。此外,我们发现mitoQ能够抑制Nrf2的蛋白酶途径的降解并增加其核易位,从而在其下游ARE位点促进多种细胞保护基因的表达,如HO-1和NQO-1等。而事先给HPMEC转染Nrf2或Maff小干扰RNA（Small interfering RNA,si RNA）后,mitoQ对LPS诱导的HPMEC的细胞凋亡和细胞通透性的保护作用部分消失了。在Nrf2敲除的小鼠中,mitoQ在LPS诱导ALI模型中的保护作用也消失了。综上所述,这些结果显示,mitoQ能够通过维持线粒体稳态,抑制内皮细胞凋亡,保护肺部气血屏障调节肺部炎症而在ALI中发挥有益作用,并且这些作用的可能机制为通过Nrf2-Maf F/ARE途径增加了抗氧化反应元件的表达。