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传统的治疗癌症手段有:手术治疗、化疗、放疗、激素疗法、中药疗法等。其中化疗是最多见且有效的手段之一。化疗作为全身性治疗癌症的药物,在发挥疗效的同时对正常细胞有一定的损害,且肿瘤细胞对化疗药物的耐药性常常导致化疗失败,因此开发出具有靶向性、低毒副作用、患者方便的新型抗肿瘤药物仍具有十分广阔的前景。氟诺酮类抗菌药因其具有抗菌活性好、耐药率低、体内分布广、抗菌谱广等优良特性,在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。氟诺酮抗菌药的代表药物有环丙沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮是通过DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ来发挥抗菌作用。研究表明拓扑异构酶也是抗肿瘤重要的靶点,且已有拓扑异构酶抑制剂上市,如喜树碱、依托泊苷、阿霉素和米托蒽醌等。构效关系表明:氟喹诺酮C-3羧基被认为是抗菌必不可少的基团,却不是抗肿瘤必要的基团。因此对氟喹酮类化合物进行C-3位的修饰改造,有望将其抗菌作用转变为抗肿瘤作用。靶向药物因其具有副作用小、针对性强以及患者方便等诸多优点,成为了抗肿瘤研究的热点。其中小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂(PTK IS)的研究最为火热。在小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂化合物的结构类型中(喹啉类、嘧啶胺及嘧啶类、喹唑林类、芳香脲类等)均有活性基团芳香胺或氨基嘧啶结构。基于此本文利用药效团拼合原理将优势药效团氨基嘧啶替代氟喹诺酮C-3羧基,设计出33个氟喹酮嘧啶衍生物。通过药效团的拼合,实现活性的叠加,为构建新型结构的氟喹诺酮类化合物提供新的途径和参考。本文以临床使用的抗菌药环丙沙星和诺氟沙星为原料,与酰化试剂酸酐-醋酸反应生成乙酰环丙沙星/乙酰诺氟沙星,诺氟沙星与氨基保护试剂BOC-酸酐反应生成BOC-诺氟沙星。三种原料在DMF溶剂中与羰基二咪唑(CDI)反应生成乙酰环丙沙星/乙酰诺氟沙星/BOC-诺氟沙星咪唑酰胺,接着在吡啶中与盐酸羟胺反应生成乙酰环丙沙星/乙酰诺氟沙星/BOC-诺氟沙星羟肟酸,经过洛森(Lossen)重排反应生成氟喹诺酮-3-胺。氟喹诺酮中间体与2,4-二氯嘧啶发生取代反应生成氯代嘧啶氟喹诺酮3-胺,最后与芳香胺进行缩合反应生成氟喹诺酮嘧啶衍生物,其结构经1HNMR、LC-MS和IR确证。用MTT法评价了所合成的33个目标化合物对人非小细胞肺癌A549、人肝癌细胞SMMC-7721和结肠癌细胞CT-26的体外抗细胞增殖作用。结果显示,所合成的化合物对三种癌细胞的抗增殖活性强于原料药环丙沙星和诺氟沙星。总体来说,化合物对A549和CT-26的抗肿瘤作用比SMMC-7721强(除了化合物7j对SMMC-7721的IC50低于对照品阿霉素),其中对A549的效果最好。目标产物7d、7f、7i、8b、8d、8e、9a、9b、9c、9f和9j对A-549的抗肿瘤活性的IC50低于10μg/m L。实验结果表明:吸电子取代的化合物抗肿瘤活性优于给电子基取代的化合物,特别含有3,4-二氯和间三氟甲基取代的化合物对A549的抗肿瘤活性显著高于其它取代基,其中7d、7f、8d、9b和9f与对照品阿霉素活性相当。芳香胺取代的嘧啶喹啉酮盐酸盐目标产物对A549的抗增殖作用强于SMMC-7721和CT-26,对SMMC-7721的作用最差,其中9b和9f对A549的IC50低于对照品阿霉素。综上可知,将优势药效团氨基嘧啶替代氟喹诺酮的C-3羧基,构建氟喹诺酮嘧啶衍生物,有利于提高其体外抗肿瘤活性,这也为研究氟喹诺酮抗肿瘤方面的提供新的思路和方向。