【摘 要】
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[研究背景和目的]呼吸机相关肺损伤（Ventilator-induced lung injury,VILI）是由于呼吸机正压通气引起的肺部严重并发症。其病理生理机制包括气压伤和容积伤、萎陷伤及生物伤;近年来研究认为生物伤是VILI产生的主要原因。细胞自噬是一种通过溶酶体降解细胞内物质的分子机制,其作用是通过破坏溶解细胞内的蛋白质、细胞器并且再利用来维持细胞内合成过程的自稳态平衡;是面对外在伤害性刺
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[研究背景和目的]呼吸机相关肺损伤（Ventilator-induced lung injury,VILI）是由于呼吸机正压通气引起的肺部严重并发症。其病理生理机制包括气压伤和容积伤、萎陷伤及生物伤;近年来研究认为生物伤是VILI产生的主要原因。细胞自噬是一种通过溶酶体降解细胞内物质的分子机制,其作用是通过破坏溶解细胞内的蛋白质、细胞器并且再利用来维持细胞内合成过程的自稳态平衡;是面对外在伤害性刺激的自我保护机制。但是,研究发现,细胞自噬可以上调炎症因子表达,导致呼吸机相关肺损伤的发生。环泊酚是一种新型静脉麻醉药,是经典麻醉镇静药丙泊酚的改良型新药,二者都属于2,6-二取代苯酚衍生物,有着相似的化学结构和药代动力学特征。大量研究证实丙泊酚具有抗氧化作用,对于肺损伤具有保护性作用,并有研究证实丙泊酚可以抑制自噬相关基因的表达减轻肺泡Ⅱ型上皮细胞的死亡。鉴于丙泊酚与环泊酚化学结构以及药代动力学的相似性,我们猜测环泊酚可能在肺损伤过程中发挥着保护性作用,且这一作用可能与自噬调控相关。因此,我们通过建立呼吸机相关肺损伤模型,探索环泊酚是否在呼吸机相关肺损伤中发挥着保护性作用;其机制是否与细胞自噬相关。[方法]健康雄性SD大鼠28只,8周龄,体重约200-250 g,进行麻醉后行气管切开。随机将这些雄性大鼠分成四组（n=7）,分别进行以下处理:自主呼吸组:只进行气管切开并保留自主呼吸;大潮气量通气组:进行气管切开后进行大潮气量通气,潮气量（Tital volume,TV）40ml/kg;环泊酚组:行气管切开后进行大潮气量通气,TV 40ml/kg,每小时追加环泊酚2.5mg/kg;自噬抑制组:给予SD大鼠腹腔注射3-甲基腺嘌呤预处理1小时后行气管切开,并进行大潮气量通气,TV40ml/kg;自主呼吸组SD大鼠在自主呼吸4h后,其他三组在机械通气4小时后深麻醉下取双侧肺组织。取左肺进行苏木精-伊红染色,进行肺组织损伤病理学评分;采用酶联免疫吸附法检测肺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量;蛋白免疫印迹法检测肺组织中自噬相关基因Beclin 1、微管相关蛋白-1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3）的表达水平,分析LC3-Ⅱ/Ⅰ比值变化。比较自主呼吸组、大潮气量通气组、环泊酚组的肺组织病理学评分和炎症因子表达,验证SD大鼠VILI模型,探讨环泊酚对VILI的影响;比较自主呼吸组、大潮气量通气组、自噬抑制组的自噬相关蛋白的表达和肺组织病理学评分、炎症因子表达,探讨细胞自噬对VILI的影响;比较大潮气量通气组、自噬抑制组、环泊酚组的自噬相关蛋白的表达,探讨环泊酚对细胞自噬的影响。[结果]1.环泊酚对VILI的影响与自主呼吸组比较,大潮气量通气组肺组织病理学评分明显增加（p＜0.01）,炎症指标TNF-α、IL-1β、IL-6表达增加（p＜0.05）;与大潮气量通气组比较,环泊酚组肺组织病理学评分出现降低（p＜0.01）,炎症指标表达下调（p＜0.05）。2.细胞自噬对VILI的影响与自主呼吸组比较,大潮气量通气组自噬相关蛋白Beclin 1、LC3-Ⅱ表达增加、LC3-Ⅱ/Ⅰ升高（p＜0.05）;与大潮气量通气组比较,自噬抑制组Beclin 1、LC3-Ⅱ表达降低、LC3-Ⅱ/Ⅰ比值下降（p＜0.05）,同时伴有肺组织病理学评分下降（p＜0.05）,炎症指标表达下调（p＜0.05）;3.环泊酚对细胞自噬的影响与大潮气量通气组比较,环泊酚组自噬相关蛋白Beclin 1、LC3-Ⅱ表达降低（p＜0.01）、LC3-Ⅱ/Ⅰ比值下降（p＜0.01）,与自噬抑制组相比较,环泊酚组的自噬相关蛋白的表达水平无明显差异。[结论]1.大潮气量机械通气增强了SD大鼠肺组织的细胞自噬作用。2.环泊酚可能通过抑制细胞自噬减轻SD大鼠呼吸机相关肺损伤,这一过程可能与肺组织的细胞自噬对炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达调控相关。
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