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本博士毕业论文针对胚胎干细胞(ESC)维持多能性的分子机制及诱导多能干细胞(iPSC)技术在疾病发生机制研究中的应用为研究方向，进行了以下两个部分的研究工作： (一)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂对Fgf4表达的调控。ESC的特性是由一系列多能性基因(Oct4、Sox2、Nanog、Fgf4等)决定。这些基因在ESC分化过程中如何被抑制及在重编程过程中如何被诱导，目前研究的很少。利用小鼠ESC系及F9和P19细胞(小鼠胚胎癌细胞系，P19细胞比F9细胞更分化)为研究模型，发现HDAC抑制剂在P19细胞中上调Fgf4的表达，而在F9细胞中抑制其表达。在分化的小鼠ESC中，HDAC抑制剂增加Fgf4及一些多能性基因的表达；而在未分化及分化程度较低的小鼠ESC中，HDAC抑制剂抑制这些基因的表达。机制方面，和F9细胞相比，P19细胞中Fgf4增强子结合更多的HDAC1，而H4K5的乙酰化修饰更少。HDAC1和Sox2在体外和体内都有相互作用，提示Sox2可能介导HDAC1和Fgf4增强子的结合。另外，Nanog和Fgf4增强子也有结合，而且这种结合在F9细胞中更强，提示Nanog参与未分化及分化程度较低的小鼠ESC中Fgf4表达的调控。研究发现了HDACl和组蛋白修饰在ESC分化过程中参与了Fgf4的抑制，对其它多能性基因可能也存在类似的作用。这些结果也提示HDAC抑制剂可能通过诱导处于体细胞重编程某个中间阶段的细胞中多能性基因的表达来促进重编程的发生。 (二)老年痴呆症(AD)病人iPSC系的建立。AD是最常见的神经退行性疾病，每年影响数百万病人。尽管经过了一百多年的研究，其发病机制并不清楚，而且目前不能被治愈。一个主要的困难是缺乏病人脑组织的样本，而iPSC技术可以部分解决该问题。可以将AD病人的体细胞重编程为iPSC，再将iPSC定向神经元分化，通过比较正常人和AD病人iPSC及分化不同阶段的神经系统的细胞，来研究AD的发病机制。将一位遗传性AD病人(presenilin1突变，PS1 A246E)的成纤维细胞进行重编程，建立三株iPSC系。这些iPSC系呈现典型的人胚胎干细胞的形态，表达多能性标记基因(OCT4、SOX2等)，可以在体内及体外分化成三个胚层来源的细胞。另外，OCT4启动子发生去甲基化，提示这些iPSC系已经被完全重编程。目前，正将这些iPSC分化成神经系统的细胞，利用这些细胞作为体外模型研究AD的发病机制，如Aβ、自噬等和AD发病的关系。