手性药物噻吗洛尔(Timolol)是已知作用最强的脂溶性β-肾上腺素能受体阻滞剂,化学名称是1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二哗-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。被美国FDA批准用于青光眼的治疗,是唯一已经证明安全用于青光眼降眼压的药物。同年,在日本东京都二十三届国际眼科青光眼专题学术会议上,被推荐为治疗青光眼的首选药物。在此基础上,挪威多中心研究组通过大量临床验证结果,被FDA批准用于缺血性心脏病的治疗及预防。本论文在分析研究噻吗洛尔的结构和合成方法的基础上,设计合成了两个新化合物,1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐,并对其生物活性进行研究,对合成工艺进行了优化研究。对于新药合成和开发,具有重要的现实意义。本论文的主要工作分为以下四个部分：1.噻吗洛尔类似物的合成路线设计研究在分析、研究噻吗洛尔的结构和合成方法的基础上,设计了1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成路线和方法。2.1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐和1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成研究在盐酸催化下,甲酸与硫代氨基脲缩合、环化,制得2-氨基-1,3,4-噻二哗,然后经重氮化反应生成2-溴-1,3,4-噻二唑,再与2-苯基-3-叔丁基-5-羟甲基恶哗烷反应,合成1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。在三氯氧磷催化下,苯甲酸与硫代氨基脲缩合、环化,制得2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二哗,然后经重氮化反应生成2-溴-5-苯基-1,3,4-噻二畔,再与2-苯基-3-叔丁基-5-羟甲基恶哗烷反应,合成1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二哗-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐。在制备过程中,关键中间体的结构经测定熔点和核磁共振氢谱得到确证,目标化合物经扫描电镜、红外光谱、热重分析、质谱、核磁共振氢谱和碳谱得到结构确证和表征。3.合成工艺讨论对合成路线中的各个中间体的合成工艺进行了讨论和分析。对催化剂种类和浓度、反应物摩尔比、反应时间和合成温度等对反应的影响进行研究,得出了最佳反应条件,优化了工艺路线,收率显著提高。4.生物活性研究对合成得到的两个目标化合物进行了抑菌试验研究。实验结果表明,1-叔丁胺基-3-[(1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐对立枯丝核菌有一定的抑菌作用,抑菌作用随着浓度的增大有变强趋势；1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐对粪肠球菌有一定的抑制作用,抑菌直径在8-12mm之间,抑菌作用随着药液含量的增加无明显变化,而对其它菌株几乎没有抑菌作用。