【摘 要】
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7-羟基香豆素（7-HC）是一种广泛存在于中草药中的香豆素化合物,具备多种生物活性。促进成纤维样滑膜细胞（FLS）的凋亡是治疗类风湿性关节炎（RA）的一个有意义的策略。尽管7-HC对RA实验模型的保护作用已有报道,但其具体机制,尤其是这种作用与调节FLS增殖和凋亡的可能关系,仍需澄清。本研究阐明了7-HC对CIA大鼠关节炎的治疗作用,探讨了其潜在机制。方法:在体内实验中,CIA大鼠腹腔注射给予7-
【基金项目】
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国家自然科学基金（81972040）；
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7-羟基香豆素（7-HC）是一种广泛存在于中草药中的香豆素化合物,具备多种生物活性。促进成纤维样滑膜细胞（FLS）的凋亡是治疗类风湿性关节炎（RA）的一个有意义的策略。尽管7-HC对RA实验模型的保护作用已有报道,但其具体机制,尤其是这种作用与调节FLS增殖和凋亡的可能关系,仍需澄清。本研究阐明了7-HC对CIA大鼠关节炎的治疗作用,探讨了其潜在机制。方法:在体内实验中,CIA大鼠腹腔注射给予7-HC（15、30或60mg/kg）,评价其治疗效果和抗炎活性。进行Ki67免疫组化、TUNEL检测和滑膜蛋白检测。在体外实验中,用7-HC（20、40或80μM）处理TNF-α刺激的RA FLS（MH7A细胞系）后,检测细胞增殖和凋亡。在体内体外实验中均观察Wnt/β-catenin信号通路的参与机制。7-HC可减轻大鼠CIA的严重程度,表现为足肿胀、关节炎指数、关节病理损伤、血清II型胶原抗体水平以及血清和滑膜中TNF-α、IL-1β、IL-6等表达的减少。特别是,7-HC对CIA大鼠滑膜细胞具有抑制其增殖和促进其凋亡作用,表现为滑膜Ki67表达降低,滑膜凋亡指数增加,Bcl-2蛋白水平降低,Bax蛋白水平升高,滑膜中的剪切型caspase 3表达升高。同样,7-HC在体外通过调节线粒体信号通路抑制TNF-α诱导的MH7A细胞的增殖并促进其凋亡。从机制上讲,7-HC抑制CIA大鼠滑膜和TNF-α诱导的MH7A细胞中的Wnt/β-catenin通路,这是由通路相关蛋白（例如周期蛋白D1和c-Myc）水平降低、GSK-3β活性恢复和β-catenin核Wnt1、LRP6、pGSK-3β（Ser9）、β-catenin、转位的抑制所表明的。值得注意的是,联合使用氯化锂（Wnt/β-catenin信号的激活剂）在体外逆转了7-HC的抗增殖和促凋亡作用。结论:7-HC通过抑制Wnt/β-catenin通路,抑制类风湿性关节炎FLS细胞增殖,诱导其凋亡,从而减轻大鼠CIA的严重程度。
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