【摘 要】
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目的在中医学“治病求本、扶助正气”的理论指导下,研究金复康口服液体内活性物质,以推测其中具有免疫调节作用的化合物,从而进一步探讨其对非小细胞肺癌PD-1/PD-L1信号通路及相关细胞因子的作用,揭示金复康口服液调节免疫防治肺癌的分子机制。方法（1）采用液相色谱-高分辨质谱多级串联质谱技术（LC-HRMS/MSN）,以金复康口服液为研究载体,建立生物样本分析方法,检测金复康口服液在C57BL/6小鼠
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目的在中医学“治病求本、扶助正气”的理论指导下,研究金复康口服液体内活性物质,以推测其中具有免疫调节作用的化合物,从而进一步探讨其对非小细胞肺癌PD-1/PD-L1信号通路及相关细胞因子的作用,揭示金复康口服液调节免疫防治肺癌的分子机制。方法（1）采用液相色谱-高分辨质谱多级串联质谱技术（LC-HRMS/MSN）,以金复康口服液为研究载体,建立生物样本分析方法,检测金复康口服液在C57BL/6小鼠血液中活性成分,进而分析活性成分推测出具有免疫调节作用的物质。（2）建立Lewis肺癌小鼠模型,并将小鼠随机分为对照组、DDP组（顺铂）、金复康组（JFK）和联合组,每组8只,实验开始21天后,观察金复康口服液对Lewis肺癌小鼠去瘤体重、瘤重及抑瘤率的影响,并利用HE染色观察各组肿瘤组织形态;药物干预后利用PCR、Western Blot检测PD-1、PD-L1及CD40的表达,免疫组化检测检测CD4+、CD8+及CD11c+的表达,流式细胞术检测CD8+T细胞、成熟树突状细胞的比例,以及ELISA检测相关免疫因子IFN-γ和IL-12的含量。结果（1）金复康口服液体内免疫活性物质分析:（1）与对照品比较,C57BL/6小鼠血浆中检测到6个化合物。运用多种质谱数据后处理技术全面检测血浆样品,从中明确了30种化合物。（2）从活性成分中推测出免疫活性物质,为非小细胞肺癌PD-1/PD-L1信号通路研究提供基础。（2）金复康口服液对Lewis肺癌小鼠影响:（1）一般状况观察:与对照组和DDP组相比,金复康组和联合组能明显改善小鼠活动度、毛色、饮食等一般状况。（2）与对照组比较,DDP组瘤重减少且抑瘤率为45.96%;金复康组和联合组小鼠去瘤体重增加且瘤重减少,抑瘤率分别为34.39%和67.37%。与DDP组比较,JFK组和联合组去瘤体重增加,联合组瘤重减少。联合组与金复康组两组比较,前者瘤重减少,有统计学差异。（3）肿瘤组织形态学观察:金复康组和联合组可减少肿瘤细胞排列密度、核分裂现象,联合组增加肿瘤细胞周围淋巴细胞浸润。（3）金复康口服液对PD-1/PD-L1信号通路的影响:与对照组比较,金复康组和联合组均下调肺癌组织PD-1和PD-L1 m RNA含量,降低PD-1、PD-L1蛋白的表达水平。与DDP组比较,联合组显著下调PD-1和PD-L1 m RNA含量,且降低PD-1、PD-L1蛋白的表达水平。（4）金复康口服液对免疫相关细胞及因子的影响:（1）金复康组和联合组显著升高肺癌组织CD40 m RNA含量,且联合组增强CD40的蛋白表达。（2）与对照组比较,JFK组和联合组均可升高瘤组织CD4+、CD8+及CD11c+的表达。与DDP组比较,JFK组和联合组升高CD4+的表达,且联合组促进CD8+及CD11c+表达升高。（3）小鼠外周血中金复康组和联合组能显著增加CD8+T细胞比例,且联合组能显著升高成熟DC细胞的比例;肿瘤组织中联合组显著增加CD8+T细胞比例,且DDP组、金复康组及联合组均增加成熟DC细胞的比例。（4）金复康组和联合组均能明显增加血清中IFN-γ和IL-12的含量;DDP组明显增加血清中IL-12的含量,而降低血清中IFN-γ的含量。结论（1）确定金复康口服液在体内的药效物质基础,分析具有免疫调节功效的活性成分,为其调节免疫功能防治肺癌奠定理论基础。（2）金复康口服液可改善Lewis肺癌小鼠生活质量,并对LLC小鼠肿瘤生长具有一定抑制作用,且联合化疗可增强抑瘤效果,机制可能与抑制肿瘤组织中PD-1/PD-L1信号通路,增强NSCLC的免疫功能相关。（3）金复康口服液可通过增强肺癌肿瘤内免疫因子CD40的表达及上调CD4+、CD8+及CD11c+蛋白表达,提高CD8+T细胞和成熟DC细胞数量,升高IFN-γ和IL-12的含量,从而负调控PD-1/PD-L1信号通路,揭示金复康口服液调节免疫微环境抗肿瘤的分子机制。
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