【摘 要】
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目的:肥胖已经成为波及全球的流行病,肥胖可以引起女童青春期启动提前,但相关机制不清。本研究选取新生C57BL/6J雌性小鼠为实验对象,于出生后给与高脂暴露诱导青春期肥胖动物模型,通过检查阴道开口时间,卵巢的卵泡数量,卵巢的病理改变,血清中瘦素（Leptin）和性激素的水平及下丘脑和卵巢中促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing Hormone,GnRH）和瘦素受体（Ob g
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.81872640）；
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目的:肥胖已经成为波及全球的流行病,肥胖可以引起女童青春期启动提前,但相关机制不清。本研究选取新生C57BL/6J雌性小鼠为实验对象,于出生后给与高脂暴露诱导青春期肥胖动物模型,通过检查阴道开口时间,卵巢的卵泡数量,卵巢的病理改变,血清中瘦素（Leptin）和性激素的水平及下丘脑和卵巢中促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing Hormone,GnRH）和瘦素受体（Ob gene receptor,Ob-R）的基因和蛋白表达,探讨肥胖对雌性小鼠青春期发育的影响及与Leptin/GnRH的关系。方法:选取C57BL/6J雄性和雌性小鼠分别为12只和24只,适应性喂养一周后1:2配对,选取雌性仔鼠24只,随机分为高脂组（High-fat diet group,HFD）和对照组（Control group,CON）,各12只,高脂组母鼠哺乳期以高脂喂养,仔鼠断乳后继续给予高脂饲料;对照组母鼠哺乳期以普通饲料喂养,断乳后仔鼠继续以普通饲料喂养,共饲养45天。小鼠28日龄开始每日检测阴道开口的情况;实验结束时分离小鼠肝脏、肾脏、肾脏周围脂肪、卵巢、子宫、子宫周围脂肪组织并称重;光镜和电镜观察卵巢病理改变;ELISA法检测血清Leptin、黄体生成素（Luteinizing Hormone,LH）、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone,FSH）、雌二醇（Estradiol,E2）、睾酮（Testosterone,T）水平;免疫组化病理检测下丘脑和卵巢中GnRH蛋白表达;Western blot方法测定下丘脑和卵巢中Ob-R的蛋白表达;以实时定量PCR方法检测下丘脑和卵巢中GnRH和Ob-R的基因表达。结果:小鼠21日龄时,2组小鼠的体重已出现差异（P<0.05）。在小鼠45日龄时,HFD组小鼠体重明显高于CON组,差异具有统计学意义（P<0.05）。HFD组小鼠的体脂肪、体脂肪百分比、瘦体重显著高于CON组,差异具有统计学意义（P<0.05）。但是HFD组小鼠的瘦体重百分比显著低于CON组,差异具有统计学意义（P<0.05）。HFD组小鼠的肾周围脂肪、子宫周围脂肪、肾周围脂肪系数、子宫周围脂肪系数显著高于CON组,差异具有统计学意义（P<0.05）。HFD组小鼠的肝重、肝脏系数、肾重、肾脏系数、子宫重、子宫系数与CON组比明显增加,差异具有统计学意义（P<0.05）,但两组小鼠的卵巢重和卵巢系数无明显差异。HFD组小鼠阴道口初开日龄比CON组明显提早,差异具有统计学意义（P<0.05）。光镜下观察两组小鼠的卵巢病理改变,HFD组小鼠卵巢中卵泡较CON组数量增多,卵巢发育良好,卵巢表面上皮细胞排列紧密,细胞形状规则,大小均匀,卵巢上皮细胞发育良好。CON组小鼠卵巢上皮细胞排列松散,形状不规则,卵巢上皮细胞大小不等。HFD组小鼠的卵巢间质细胞较CON组多,细胞周围有较多的脂肪滴,脂肪滴体积较大。电镜下观察,HFD组小鼠卵巢颗粒细胞的细胞核染色质均匀,核膜清晰,线粒体丰富,线粒体染色均匀,线粒体嵴明显,线粒体、内质网、溶酶体等细胞器清晰。CON组小鼠卵巢颗粒细胞的细胞核染色质不均匀,核膜不清晰,线粒体数量较少,线粒体、溶酶体、内质网等细胞器模糊。HFD组小鼠黄体中有较多的脂肪滴,而CON组小鼠黄体中的脂肪滴较少。检测两组小鼠血清中激素,HFD组小鼠血清Leptin、E2、FSH水平高于CON组小鼠,差异具有统计学意义（P<0.05）,但是两组小鼠的血清LH、T水平无明显差异。与CON组相比,HFD组小鼠下丘脑和卵巢中GnRH、Ob-R的蛋白和mRNA的表达水平明显降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论:肥胖雌性小鼠青春期发育提前;青春期肥胖小鼠血清FSH分泌增加,进而导致雌激素水平升高,可能是肥胖引起雌性小鼠青春期发育提前的重要原因;肥胖小鼠下丘脑Ob-R和GnRH表达下降,可能与FSH和雌激素水平升高引起的负反馈有关。
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