研究背景：在过去的70年多年来，尽管胃癌的发病率和死亡率已经显著下降，但胃癌仍旧是全球第四大常见肿瘤和第二位的肿瘤相关死亡原因[1，2]。据中国肿瘤防治办公室公布的数据表明，胃癌目前在中国已经是继肺癌和肝癌之后的第三大常见肿瘤。全球报道每年约有93万新发病例，而中国每年新确诊患者就达30余万，约占全球的1/3；死亡率接近25/10万，占所有恶性肿瘤死亡的23.24％。手术仍然是治愈胃癌的主要手段，但由于胃癌早期诊断率低，临床确诊时接近40％的患者已失去手术机会，即使行根治术的患者，术后仍有将近80％会出现复发、转移[3]。初诊局部晚期不可切除、初诊转移、加上术后复发转移，共有84％的患者最终会发展为晚期胃癌[4]。在晚期胃癌姑息治疗中，化疗起主要作用。研究表明，化疗不仅能改善生存，也能显著改善晚期患者生活质量[5-13]。铂类药物，特别是顺铂和奥沙利铂，在晚期胃癌化疗中起重要作用。多数联合方案都含有顺铂；由于奥沙利铂对顺铂耐药的一些肿瘤有效，有越来越多替代顺铂应用于临床的趋势[14-17]。然而，由于原发耐药问题，即使两药甚至三药联合化疗，一线治疗也只有不到一半的有效率。如何筛选出有效的患者，成为一个重要的科学课题。铂类的耐药机制十分复杂，DNA损伤修复是主要的机制之一。DNA聚合酶修复是DNA损伤修复的重要途径，其中聚合酶η起最关键的作用[18]。DNA聚合酶分为经典的聚合酶及跨损伤复制聚合酶，前者在复制过程遇到DNA损伤位置时便无法发挥作用，使细胞无法正常复制，此时若无法通过DNA损伤点，便会促发凋亡。而跨损伤复制聚合酶尤其是Polη能够跨过铂类与DNA形成的加合物，使细胞复制顺利进行[19]。这一方面虽然保护了细胞，却同时也造成了耐药。基础研究表明，在肺癌细胞，DNA聚合酶η的表达高低，与细胞对铂的敏感性成反比[20]。　　 目的：探索晚期胃癌患者肿瘤组织中DNA聚合酶η蛋白的表达与患者使用奥沙利铂化疗的疗效及生存的关系。　　 方法：选择四株胃癌细胞株，用western blotting(WB)方法检测其DNA聚合酶η的表达，同时通过MTT方法检测其对奥沙利铂的敏感性(用IC50表示)，分析两者之间的关系。收集80例转移性胃癌的患者，使用FOLFOX(5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂)或XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)方案一线化疗并判断疗效，随访至死亡。用免疫组化方法检测患者相应的治疗前活检或姑息手术的肿瘤组织的DNA聚合酶η的表达，通过关联分析、生存分析统计方法，分析DNA聚合酶η的表达与疗效、临床病理特征、生存的关系。　　 结果：⑴分别用western blotting和MTT的方法检测4株胃癌细胞株(SGC7901，AGS，MKN45，和MGC803)的DNA聚合酶η蛋白表达和对奥沙利铂的药物敏感性(用IC50表示)。关联分析显示Polη蛋白表达量与IC50值成显著正相关，即DNA聚合酶η蛋白表达越高，细胞对奥沙利铂越不敏感；反之亦然。⑵免疫组化方法检测80例胃癌患者的肿瘤标本的DNA聚合酶η蛋白情况，发现23例阳性，占28.75％。但所有这23例患者标本中，核染阳性的细胞数均不到10％(定大于5％为阳性)。大部分阳性标本(16/23，69.56％)是一线铂类治疗失败的病例。数据提示DNA聚合酶η蛋白表达与疗效相关。⑶相关分析显示DNA聚合酶η蛋白表达与转移性胃癌使用含奥沙利铂联合方案治疗的疗效明显相关，P值小于0.001，其Spearmaη相关系数为0.716(P＜0.001)。然而，其表达与年龄、性别、原发灶位置、转移病灶位置和病理分化级别均无关系。⑷Kaplan-Meier单因素分析显示DNA聚合酶η蛋白表达和治疗疗效是独立的预后因素。聚合酶η阳性和阴性病例中位生存期分别是8个月和14个月，P值小于0.001。多因素分析也显示DNA聚合酶η阳性蛋白表达显著和更短的生存期相关，相对风险的95％置信区间是2.278-6.785。另外，治疗失败也与短的生存相关。然而，没有发现其他因素如年龄、性别、原发灶位置、转移病灶位置和病理分化级别与生存相关。　　 结论：①DNA聚合酶η蛋白表达高低与胃癌细胞对奥沙利铂的敏感性呈负相关。②转移性晚期胃癌患者肿瘤组织的DNA聚合酶η蛋白表达可预测含奥沙利铂方案化疗疗效及生存，即：表达阳性者疗效差，生存短，反之亦然。