论文部分内容阅读
乳腺癌是一类常见且多发的恶性肿瘤,是我国女性因肿瘤死亡最主要的原因。乳腺癌具有病程较长、易发生淋巴结转移、骨转移等特点,临床上常常需要多种治疗方式联合使用。目前临床上针对乳腺癌的治疗方式主要包括手术、化疗（新辅助化疗及常规化疗）、内分泌治疗、靶向治疗及放射治疗等,但遗憾的是现有治疗方式并不能覆盖所有的病理类型,三阴性乳腺癌等特殊病理类型的乳腺癌可以选择的治疗方式极其有限。趋化因子受体4即CXCR4,是一种位于细胞表面的七次跨膜G蛋白耦联受体。CXCR4与CXCL12（即基质细胞衍生因子1,SDF-1）组成CXCR4/CXCL12通路,在多种生理及病理过程中起到关键的作用。研究发现,乳腺肿瘤细胞生长、转移及治疗抵抗等多种生物学特性与该生物轴有关,通过对CXCR4进行封闭和阻滞,阻断该信号通路,可以达到抑制肿瘤细胞生长的效果,CXCR4在乳腺癌中存在明显的高表达,这也为乳腺癌的治疗提供了新的思路。采用CXCR4靶向探针进行定量、定位显像,能够在治疗前协助筛选患者、辅助计算药物剂量,在治疗后对疗效进行评价,靶向探针能够为CXCR4的靶向治疗提供有效帮助,因此研发无创、可定量的显像方法是十分必要的。本次研究主要是评估新型CXCR4靶向探针68Ga-NOTA-NFB在人体内的放射性分布情况、放射性代谢及辐射剂量,评价其使用时的安全性,并将该探针应用于临床乳腺癌的显像,分析68Ga-NOTA-NFB在乳腺癌的显像特征。研究目的本研究旨在通过研究68Ga-NOTA-NFB在健康志愿者体内的生物分布、放射性代谢情况及放射性的有效辐射剂量,对68Ga-NOTA-NFB在人体内使用的安全性进行评价。同时将CXCR4靶向探针68Ga-NOTA-NFB应用于在乳腺癌的PET/CT显像,了解其在原发灶和淋巴结转移灶的显像情况,通过与18F-FDG进行对比,对68Ga-NOTA-NFB在乳腺癌的显像特征进行分析。研究方法1.68Ga-NOTA-NFB在健康志愿者的生物分布、放射性代谢及辐射剂量健康志愿者6人,按照0.1m Ci/kg为健康志愿者注射CXCR4靶向探针68Ga-NOTA-NFB,并于注射后0、30、60、120、180分钟依次采集PET图像,绘制各器官的放射性浓聚的“SUVmax-时间”曲线,了解探针在各器官浓聚分布情况及其随时间的变化情况,使用OLINDA软件计算吸收剂量、全身有效剂量和剂量当量;于注射后1、3、5、10、30、60、90、120、150和180分钟依次采集全血,测量全血及血浆内的放射性计数,绘制“放射性计数-时间”曲线,了解68Ga-NOTA-NFB在血液循环系统中的代谢规律。2.68Ga-NOTA-NFB在乳腺癌的显像特征分析分析2014年6月至2014年12月间的11例乳腺癌患者的资料,所有患者均于新辅助化疗后手术,病理确认为”乳腺侵润性癌（非特殊型）”。所有患者于新辅助化疗前均进行PET/CT显像(68Ga-NOTA-NFB和18F-FDG两种探针),比较两种探针在原发灶和淋巴结转移灶的显像情况。同时对其中3例患者于EC（蒽环类与环磷酰胺联合使用）四个化疗周期后再次进行68Ga-NOTA-NFB PET/CT显像,分析治疗前后的变化情况。图像判断时,病灶摄取率高于本底为阳性,用ROI法测量病灶SUVmax并计算T/NTmax。对68Ga-NOTA-NFB和18F-FDG在原发灶和淋巴结转移灶的SUVmax和T/NTmax进行比较,同时对68Ga-NOTA-NFB的T/NTmax与免疫组织化学染色结果进行相关性分析。采用t检验及Spearman相关分析对数据进行处理。研究结果1.68Ga-NOTA-NFB在健康志愿者的生物分布、放射性代谢及有效辐射剂量研究结果显示,在健康志愿者体注射68Ga-NOTA-NFB后,主要浓聚在脾脏、红骨髓等CXCR4生理性高表达的器官浓聚,同时由于肾脏为代谢器官也存在高浓聚,肝脏由于摄取金属离子螯合剂也呈现出较高的浓聚状态。脾脏的浓聚程度随着时间的推移逐步减低（注射后3小时SUVmax由23.71下降至12.04）,而肝脏和肾脏的浓聚逐步升高（注射后3小时肝脏SUVmax由7.82上升至12.47;肾脏SUVmax由7.74上升至8.35）。全血和血浆内的放射性计数不存在统计学差异（P=0.896）,显示放射性标物主要集中在血浆成分中,放射性强度随着时间延长逐步下降。对健康志愿者进行显像,结果显示:脾脏对68Ga-NOTA-NFB的吸收计量最高（为193.8μSv/MBq）,其次为肝脏（为119.3μSv/MBq）、肾脏（为84.9μSv/MBq）和肾上腺（为55.2±15.7μSv/MBq）,平均有效计量为25.4±6.1μSv/MBq。单次辐射剂量明显低于美国食品药品监督管理局（FDA）设置的0.5Ci/年,以脾脏的辐射剂量为基准计算,68Ga-NOTA-NFB可以一年内安全、多次应用于临床检查。2.68Ga-NOTA-NFB在乳腺癌的显像特征分析在对新辅助化疗前68Ga-NOTA-NFB与18F-FDG在原发灶显像结果的进行比较发现,两种探针在对原发灶检测时,两种探针均检测到11处原发灶,68Ga-NOTA-NFB的SUVmax低于18F-FDG,SUVmax的差异存在统计学意义（t=-3.01,P=0.013）,但18F-FDG的本底水平较高,两种探针的T/NTmax之间不存在统计学差异（t=-1.63,P=0.134）,提示68Ga-NOTA-NFB可以用于原发灶的判断;同时在对淋巴结转移灶显像时发现SUVmax之间不具有统计学差异（t=-2.02,P=0.072）,而T/NTmax之间存在差异（t=-2.43,P=0.036）。观察3例患者新辅助化疗前后的变化,发现Grade1患者的T/NTmax变化斜率较Grade2患者低,浓聚情况与化疗反应分级存在一定相关性。同时研究发现68Ga-NOTA-NFB的T/NTmax与Ki67之间相关系数为r=0.600（P=0.051）,提示探针的浓聚情况一定程度上能够反映肿瘤的增殖情况,进而协助预后的评估。研究结论68Ga-NOTA-NFB可以安全多次的应用于人体的临床显像,能够了解病灶CXCR4的表达情况,同时也能够满足临床对于乳腺癌辅助诊断的显像需求,并且在新辅助化疗效果评价及患者预后的判断上具有一定应用价值。采用68Ga-NOTA-NFB在治疗前显像,能够通过非侵入性的方式对乳腺癌的CXCR4受体表达情况进行定量评估,筛选适合进行靶向治疗的患者,并能在治疗过程中能够多次进行,有效、长期监测治疗效果,并为下一步治疗方案的选择和疗效评价提供有力依据,并可联合治疗核素,进行核素靶向的综合治疗,具有临床应用前景。