【摘 要】
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在哺乳动物体内,内源性脂肪酸的生物合成包括两个阶段:第一个阶段是在细胞质中由可溶性的脂肪酸合成酶即FASN催化从头合成2C到16C的饱和脂肪酸。第二阶段是在内质网和线粒体中由脂肪酰-Co A延长酶催化16C的脂肪酸延长产生不同链长的长链脂肪酸。目前,关于FASN的研究已经相对成熟,但是针对脂肪酸延长酶,尤其是脂肪酸延长酶中的Hacd家族还缺乏系统性研究。β-羟脂酰-Co A脱水酶（3-hydrox
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在哺乳动物体内,内源性脂肪酸的生物合成包括两个阶段:第一个阶段是在细胞质中由可溶性的脂肪酸合成酶即FASN催化从头合成2C到16C的饱和脂肪酸。第二阶段是在内质网和线粒体中由脂肪酰-Co A延长酶催化16C的脂肪酸延长产生不同链长的长链脂肪酸。目前,关于FASN的研究已经相对成熟,但是针对脂肪酸延长酶,尤其是脂肪酸延长酶中的Hacd家族还缺乏系统性研究。β-羟脂酰-Co A脱水酶（3-hydroxyacyl-Co A dehydratase 2,Hacd2）作为脂肪酸延长酶系Hacd家族的一员,主要参与脂肪酸延长的第三步反应。然而,有关Hacd2基因还鲜有报道,其对哺乳动物机体的影响尤其是脂质代谢的影响尚不可知。基于此,在本研究中我们采用CRISPR/Cas9技术以及Cre-Lox P系统构建了Hacd2全身性敲除小鼠和Hacd2肝脏/脂肪组织特异性敲除小鼠模型,以探究Hacd2在机体长链脂肪酸合成、生长发育和代谢稳态调控中的作用及其机制。本论文具体开展的研究工作总结如下:（1）成功构建Hacd2+/-敲除鼠后,将Hacd2+/-小鼠与Hacd2+/-/WT小鼠交配,出生子代小鼠进行基因型鉴定并统计分析发现,子代小鼠基因型不符合孟德尔遗传定律,没有纯合子基因型小鼠的出生。猜测Hacd2完全缺失或导致纯合子基因型小鼠胚胎期死亡。我们采用定点交配的方法,初步确定了胚胎致死时间为E7.5天附近。随后,对纯合子胚胎及其对照组野生型胚胎脂肪酸分析发现,纯合子胚胎18C及18C后的长链脂肪酸含量较之野生型胚胎有明显的下降。（2）脂肪组织作为脂质合成的重要场所,可以分泌多种激素和细胞因子,促进脂质分解代谢从而调控机体的能量代谢。我们首先利用Cre-Lox P系统构建了Hacd2脂肪组织特异性敲除小鼠模型。研究发现,与野生型小鼠相比,脂肪组织Hacd2的缺失对小鼠的生长发育没有显著影响,小鼠体重和胰岛素敏感性也没有明显变化。另外,全面监测结果显示,小鼠的能量消耗也没有显著变化。（3）在发现脂肪组织可能不是Hacd2作用的靶器官后,我们又在脂质合成的另一个重要场所肝脏组织中特异性敲除Hacd2基因。在对Hacd2肝组织缺失小鼠和对应野生型小鼠高脂饮食诱导造模的过程中发现,Hacd2肝组织缺失可以保护小鼠免于高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗等并发症。具体来说,Hacd2肝组织缺失可以下调小鼠血清中神经酰胺的生成,从而破坏了小鼠皮肤屏障的功能,进而小鼠的热交换被破坏,增加了小鼠脂肪组织褐色化产热为主的能量消耗。进一步实验发现,Hacd2肝组织缺失可以缓解高脂膳食诱导的胰岛素抵抗,敲除小鼠的基础血糖也得到了明显的控制。同时,通过急速注射胰岛素实验发现,敲除组小鼠肝脏组织胰岛素信号转导通路PI3K-AKT-GSK3β中蛋白的磷酸化水平有了明显的上调。以上结果揭示:1)Hacd2完全缺失会导致小鼠纯合子胚胎期致死,这表明Hacd2参与了机体生长发育的重要过程,在生命有机体中是不可或缺的;2)肝脏组织Hacd2的缺失引起外周血清中长链脂肪酸生成减少,改变了小鼠皮肤屏障功能,增加了以产热为主的能量消耗,从而改善了高脂饮食诱导的肥胖及非酒精性脂肪肝和胰岛素抵抗等伴随症。以上研究结果为肥胖及其相关的代谢综合征提供了新的治疗靶点,也为以后的临床研究提供了一定的指导意义。
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