【摘 要】
：
日本血吸虫病是一种严重危害人类健康的重大传染性疾病。中国经过70年防治,取得了举世瞩目的成绩,但由于在长江中下游流行区至今仍然是钉螺的孳生地,导致血吸虫病传播与流行的因素未能从根本上消除,因而我国血吸虫病疫情再流行的威胁依然存在。钉螺作为日本血吸虫的唯一中间宿主,杀灭钉螺可从根本上阻断血吸虫病流行,是巩固血吸虫病防治成果的重要举措之一。化学药物杀螺是目前现场最为有效的灭螺方法,常用药物为氯硝柳胺。
论文部分内容阅读
日本血吸虫病是一种严重危害人类健康的重大传染性疾病。中国经过70年防治,取得了举世瞩目的成绩,但由于在长江中下游流行区至今仍然是钉螺的孳生地,导致血吸虫病传播与流行的因素未能从根本上消除,因而我国血吸虫病疫情再流行的威胁依然存在。钉螺作为日本血吸虫的唯一中间宿主,杀灭钉螺可从根本上阻断血吸虫病流行,是巩固血吸虫病防治成果的重要举措之一。化学药物杀螺是目前现场最为有效的灭螺方法,常用药物为氯硝柳胺。氯硝柳胺是世界卫生组织（World Health Organization,WHO）唯一推荐现场使用的杀螺药物。但其在现场使用中面临的最大问题是在推荐杀螺用量下可造成青蛙、蛇、鱼类、螃蟹等水生动物死亡。这一问题使得其难以在长江大保护政策下继续大量广泛的使用。另外,在钉螺孳生地反复长时间的使用单一的氯硝柳胺灭螺,会增加产生抗药性的风险。因此,创制更多结构新颖、作用机制独特的杀螺药物是血吸虫病防治急需解决的问题。本研究将从放线菌次级代谢产物中寻找具有杀螺活性的物质,以杀螺活性物质为探针,通过作用机制研究发掘并验证杀螺药物新靶点。基于新靶点以2-[（4-氯苯基）甲基]-5-（三氟甲基）-1H-吡咯-3-腈为先导化合物,通过结构改造,创制出全新结构的杀螺活性化合物,为创制高效杀螺药物提供科学依据和物质基础。主要结果如下:（1）通过稀释涂布平板法,从采集的土壤样品中分离到形态、颜色不同的放线菌203株。采用钉螺浸杀试验,考察所分离203株放线菌代谢产物的杀钉螺活性,发现有28株放线菌的代谢产物对钉螺具有杀灭作用,阳性率为13.79%。其中,编号为A024、A091、A154、A183和A199的菌株发酵上清液浸杀72 h可100%杀死钉螺。编号为A183的放线菌杀螺活性最高,其发酵上清液稀释50倍,作用72 h仍可使钉螺100%死亡。通过培养特征观察、生理生化反应及16S r RNA基因序列,综合判定具有最高杀钉螺活性的放线菌为黑色浅灰链霉菌Streptomyces nigrogriseolus A183。（2）黑色浅灰链霉菌S.nigrogriseolus A183代谢产物通过大孔树脂初步分离、硅胶柱第二次分离、十八烷基硅烷化硅胶（Octadecylsilyl silica gel,ODS）柱第三次分离,硅胶柱第四次分离,获得分离的纯化产物。该分离产物在浓度为1.25 mg/L,浸杀72 h钉螺死亡率为100%。采用高效液相色谱法测定了经过分离纯化产物处理的钉螺组织中ATP和ADP含量。结果显示:用0.10 mg/L的分离纯化产物处理钉螺后,钉螺组织的ATP含量从198.15μg/g降至168.47μg/g;用1 mg/L的分离纯化产物处理钉螺后,ATP水平进一步降低至131.73μg/g。相反,ADP水平在给药前后变化无显著性差异。通过发酵液分离纯化产物对线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ活性和线粒体膜电位测定显示:分离纯化产物可抑制钉螺线粒体呼吸链复合体Ⅰ的活性,并使线粒体膜电位降低。初步推断线粒体呼吸链复合体Ⅰ和线粒体膜电位解偶联可能是杀螺药物靶点。以钉螺为靶标生物,采用浸杀法对线粒体呼吸链复合体Ⅰ抑制剂和3种线粒体解偶联剂杀螺活性进行测定。三种解偶联剂浸杀24 h的LC50分别为0.065、0.135和0.110 mg/L;作用48h的LC50分别为0.064、0.124和0.082 mg/L;作用72 h的LC50分别为0.063、0.129和0.061 mg/L,均显示出强大的杀螺活性。研究确认线粒体解偶联可以成为筛选新杀螺药物的靶点。（3）以线粒解偶联为靶点从2-[（4-氯苯基）甲基]-5-（三氟甲基）-1H-吡咯-3-腈出发,设计并合成了54个化合物,并测定了化合物的杀螺活性。初步探讨了该类化合物结构与杀螺活性之间的关系:苯环和吡咯环直接相连,杀螺活性显著提高;吡咯环4位上的Br为杀螺活性必须的基团;吡咯环1位上无取代基杀螺活性最高;苯环上的取代是保持杀螺活性的必须结构,对位和间位取代杀螺活性高于邻位取代,临位取代杀螺活性高于无取代。筛选出编号为C02和F02具有高杀螺活性的化合物。C02和F02浸杀24 h的LC50分别为0.225和0.286 mg/L;作用48 h的LC50分别为0.111和0.149 mg/L;作用72h的LC50分别为0.087和0.078 mg/L,与WHO唯一推荐的杀螺药物氯硝柳胺药效相当,达到农药登记的药效要求。探索了基于靶点筛选杀螺药物的新途径。
其他文献
孟加拉国传统服装是一种标准的东方服装形式,具有悠久的历史、深厚的文化内涵、艺术价值和审美意蕴。现代孟加拉国受到西方社会的影响,在传统服饰上表现出多元化、民族性和开放性共存的时代特征。这就是为什么本研究的主要关注点是分析导致传统服饰变化的流行趋势及相关方面的影响因素,并从传统多样性的角度揭示服装未来的变化。本研究主要以时间为轴,探讨孟加拉传统服饰在世界潮流影响下各方面的变化。最后,本研究通过从历史到
智能可穿戴技术是一门多学科交叉的颠覆性技术,近年来在军事、教育、娱乐、健康医疗等领域逐渐得到广泛应用。随着智能可穿戴设备朝着轻薄便捷、高集成化方向的快速发展,亟需开发相配套的高安全性柔性便携式储能设备。水系锌离子电池凭借其低成本、高容量、生态安全等优势,成为当前在可穿戴设备供能应用方面最具潜力的电池体系。然而,锌负极在实际应用中存在锌枝晶、腐蚀、析氢以及钝化等问题,造成电池在容量、倍率、库伦效率及
表面活性剂泡沫体系因具有高黏弹性和良好的封堵作用,近年来成为三次采油新技术之一。然而表面活性剂泡沫遇油消泡的特点严重阻碍了其在三次采油中的应用。针对大庆油藏和高温、高盐油藏条件,本文就表面活性剂泡沫驱油体系遇到的技术难题开展了系统的研究,主要研究内容和取得的成果如下:1.针对相对温和的大庆油藏条件（45℃,总矿化度6778 mg/L,p H=8.0～9.0）,采用日化行业最常用的两种廉价发泡剂,脂
纤维素是自然界中分布最广、含量最多的天然有机高分子材料,具有生物可降解、储量丰富、可再生、绿色环保的优点。粘胶纤维（VF）是一种未改变纤维素化学结构,仅对物理结构进行重排的再生纤维素纤维,具有吸湿性好、易染色、抗静电等优点,深受消费者喜爱。然而,纤维素易燃性使其在众多领域应用受限。当前,国内、外纺织用粘胶纤维主流阻燃技术是以焦磷酸酯为阻燃剂通过共混-湿法纺丝技术制得,存在焦磷酸酯添加量大（≥15%
通过醇羟基的官能团转化得到的羰基化合物（醛、酮）被广泛地应用于化工生产中,而传统制备工艺中的高温、高压和强氧化剂等条件会导致副反应和低选择性等问题。随着科技的发展,人们面临着日益严重的环境污染和能源危机问题,发展绿色、环保、无毒和节能的合成工艺是未来化学工业发展的重要研究方向,其中光催化有机转化因其温和的反应条件,成为有机合成反应中的绿色新型催化手段。以氧气为氧化剂,利用光诱导芳香醇进行选择性氧化
随着不可再生化石资源的大量消耗和环境污染的日益加剧,开发以可再生资源为原料生产化学品和燃料的新技术成为当前化学研究领域面临的重大挑战之一。在各种可持续资源如太阳能、生物质和风能中,生物质作为自然界中的含碳可再生资源是化石基化学品和燃料的理想替代品。糠醛作为一种重要的生物质衍生工业化学品,可以进一步制备增值产品γ-戊内酯（γ-valerolactone,GVL）。糠醛到GVL主要由两组转移氢化反应和
光动力治疗（PDT）作为一种先进的癌症治疗技术,因其具有低毒性、微创性和可追踪性等优点,在癌症诊疗一体化领域具有重要的应用前景。其中设计与制备具有优良发光和产活性氧能力的光敏剂对PDT的发展至关重要。然而,目前开发的光敏剂仍存在下列主要缺陷:（1）光敏剂的近红外（NIR）发光与产活性氧能力之间存在竞争关系;（2）光敏剂表现为单一的细胞器靶向和单一的发光,诊疗效果不理想;（3）光敏剂不能很好地实现治
金属纳米粒子由于具有独特的催化活性和良好的导电性,已被广泛地应用于催化、储能、传感等领域。然而,金属纳米粒子在使用过程中易团聚而形成更大的粒子,导致催化活性下降。并且金属纳米粒子缺少三维立体结构,导致电解质传递受阻以及粒子间不能产生相互的协同作用,这些极大地限制了金属纳米粒子的应用。近年来,金属与石墨烯的复合实现了纳米粒子分散性的提高以及三维高速导电网络的形成。但是,金属与石墨烯之间缺乏强的相互作
随着传统石油燃料肆意消耗,全球气温逐渐变暖,人类面临能源枯竭、环境污染等问题日渐突出,开发绿色清洁、环保可再生的新型能源是缓解人类对传统化石能源依赖的重要途经。利用太阳能、风能等可持续能源与电解水技术相结合,以制备清洁能源——氢能,是实现传统能源结构转变、新型可再生能源持续发展的关键技术之一。然而,现有的电解水制氢技术仍面临着催化剂成本高、效率低,催化活性与稳定性有待进一步提升等难题亟待解决。针对
光子晶体是一种由不同折光系数的介质周期交替排列而成的光学材料,这种有序结构产生了光子禁带,能反射特定波长的电磁波,当波长范围在可见光区时,光子晶体表现出鲜亮的结构色。根据布拉格方程,光子禁带可以通过改变衍射层级间距、介质有效折射率和入射角度进行人为调控。磁组装光子晶体是通过单分散的磁响应胶体纳米粒子在磁场下快速组装形成的胶体光子晶体,这种组装方式具有瞬时性和可逆性,其光子禁带可以通过磁场强度调控。