目的:本课题旨在一方面通过问卷调查黄体功能不全不孕症(肝郁肾虚证)的相关影响因素,进而结合文献分析研究肝郁肾虚以致卵巢藏泻失司的机理;另一方面,采用循证医学方法进行临床研究连氏中西医结合疗法治疗肝郁肾虚黄体功能不全不孕症,通过相关指标评估该疗法的疗效及安全性。方法:通过自拟问卷调查2014年3月~2017年5月就诊于北京国都医院以及台湾新楼医院妇科门诊或住院部,确诊为LPD不孕症(肝郁肾虚证)的患者216例,采集其个人基本信息和LPD不孕症相关信息,运用SPSS22.0分析其与中医证型的相关性;将就诊于北京国都医院的120例LPD不孕患者根据随机数字表均分为黄体酮胶囊内服联合健黄体2号方联合治疗的治疗组和单纯口服黄体酮胶囊的对照组,对照组给与黄体酮胶囊口服治疗,治疗组在对照组基础上联用健黄体2号方中药煎剂口服,共治疗3个疗程。收集患者治疗前后血清孕酮P水平、黄体功能不全疗效、中医证候积分、月经症状积分、子宫内膜厚度、BBT类型、着床面积指数(PNI)及高温相评分(HPS)、妊娠情况等信息,同时观测记录研究过程中出现的所有不良反应。所有的研究数据均按规范录入电脑用excel建立数据库,并采用SPSS22.0统计软件包进行统计分析及对比研究。结果:一、机理研究结果216例LPD不孕患者中,汉族190例(87.96%),少数民族26例(12.04%),汉族:少数民族=7.3:1,提示本研究就诊的LPD不孕(肝郁肾虚证)患者以汉族为主。婚龄5年以内的7例(3.24%),婚龄大于5年的209例(95.43%)。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者不同职业人群发病率不同,依次为家庭主妇、上班族、商人、医护、教师、公务员、农民、工人,其中家庭主妇、上班族、商人、医护发病率明显高于其他职业,发生率较低的是农民和工人。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者的发病年龄在36~40岁之间最高,说明LPD不孕(肝郁肾虚证)的发生随年龄增长而增加。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者病程年限在3~6年最多,占86.51%,病程小于3年及大于6年较少。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者文化程度多在高中-大专,以及小学-初中。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者的孕产数据反映出几种情况,有些患者怀孕及生产均为0,表现为原发不孕症,更多患者怀孕次数大于生产次数,显示此类患者多有流产现象。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者月经异常的情况按照出现的百分比排序分别为:月经后期(42.59%)、经间期出血(33.33%)、月经先期(25.00%)、经期延长(18.52%)、月经先后无定期(15.74%)、月经过多(12.96%)、月经过少(7.41%)、痛经(5.56%)、闭经(3.24%)。LPD不孕(肝郁肾虚证)患者相关症状依次为:烦躁易怒、经前乳房胀痛、喜太息、性欲减退、腰膝酸软、夜尿频多、尿清长、齿摇脱发、耳鸣或耳聋、面足虚浮、胸闷、失眠多梦、纳呆腹胀、口干口渴、头晕目眩、嗳气、便溏。二、临床研究结果1、妊娠情况:治疗组59例患者中有40例患者成功妊娠,临床妊娠率为67.80%,10例自然流产,自然流产率为16.95%,宫外孕率0%,未妊娠率15.25%;对照组60例中只有12例患者成功妊娠,临床妊娠率为20.00%,24例自然流产,自然流产率为40.00%,宫外孕率3.34%,未妊娠率36.67%。经统计学分析,两组患者临床妊娠率和自然流产率差异都有显著性(P<0.01),可见治疗组相比对照组,妊娠率显著较高,自然流产率显著较低。2、中医证候综合疗效:联合治疗组的总有效率(94.92%)显著性高于单纯黄体酮胶囊对照组(83.33%),P<0.05,联合治疗组中医证候相比单纯黄体酮胶囊对照组,改善情况明显较优。在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,根据中医证候积分疗效判定标准:59例治疗组痊愈44例,占74.58%;显效8例,占13.56%;有效4例,占6.78%;无效3例,占5.08%;总有效率94.92%。对照组痊愈16例,占26.67%;显效22例,占36.67%;有效12例,占20.00%;无效10例,占16.67%;总有效率83.33%。痊愈率、总有效率的组间比较,联合治疗组均明显高于单纯黄体酮胶囊对照组,P<0.05,差异具有统计学意义。3、BBT、PNI、HPS改善情况:在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,治疗组治疗后基础体温类型I型40例,占67.80%,对照组12例,占20.00%,两组组间比较,P<0.01,基础体温类型I型例数比较中治疗组显著性多于对照组,差异有统计学意义;治疗组治疗后基础体温类型Ⅲ型8例,占13.56%,对照组22例,占36.67%,两组组间比较,P<0.01,基础体温类型Ⅲ型例数比较中治疗组显著性小于对照组,差异有统计学意义。在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,治疗组治疗后PNI从63.47±6.95升高为90.02±7.11,同组治疗前后比较,P<0.01,差异有统计学意义。对照组治疗后PNI从64.54±6.02升高为81.30±6.23,同组治疗前后比较,P<0.05,差异有统计学意义。治疗后两组组间比较,P<0.01,联合治疗组PNI升高程度显著性大于单纯黄体酮胶囊口服对照组,差异有统计学意义。在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,联合治疗组治疗后HPS评分从3.87±1.26升高为7.94±1.35,同组治疗前后比较,P<0.01。单纯黄体酮胶囊口服对照组治疗后HPS分值从3.91±1.19升高为5.16±1.40,同组治疗前后比较,P<0.05。治疗后两组组间比较,P<0.01,联合治疗组HPS分值升高程度显著性大于对照组。4、月经症状积分:在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,治疗组治疗后月经症状积分从9.38±1.20下降为1.27±0.83,同组治疗前后比较,P<0.01,差异有统计学意义。对照组治疗后月经症状积分从9.41±1.63下降为5.46±1.75,同组治疗前后比较,P<0.05,差异有统计学意义。治疗后两组组间比较,P<0.01,治疗组降低程度显著性大于对照组,差异有统计学意义。5、黄体中期孕酮水平:治疗组治疗后血清孕酮P水平从19.62±11.34升高为75.48±12.19,同组治疗前后比较,P<0.01。单纯黄体酮胶囊口服对照组治疗后血清孕酮P水平从19.79±12.05升高为56.17±11.53,同组治疗前后比较,P<0.01。治疗后两组组间比较,P<0.01,联合治疗组升高程度显著性大于单纯黄体酮胶囊口服对照组。6、排卵期B超检测子宫内膜厚薄:在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,联合治疗组治疗后子宫内膜厚度从0.88±0.17cm增厚为1.14±0.13,同组治疗前后比较,P<0.01。单纯黄体酮胶囊口服对照组治疗后子宫内膜厚度从0.87±0.25增厚为0.99±0.06,同组治疗前后比较,P<0.05。治疗后两组组间比较,P<0.01,联合治疗组增厚程度显著性大于单纯黄体酮胶囊口服对照组。7、黄体功能不全疗效:在119例肝郁肾虚证型LPD不孕症患者中,根据黄体功能不全疗效判定标准:59例治疗组痊愈40例,占67.80%;显效6例,占10.17%;有效4例,占6.78%;无效9例,占15.25%,总有效率84.75%。60例对照组痊愈12例,占20.00%;显效18例,占30.00%;有效8例,占13.33%;无效22例,占36.67%;总有效率63.33%。两组间痊愈率、总有效率比较,治疗组均明显高于对照组,P<0.05,差异具有统计学意义。8、安全性:联合治疗组和单纯黄体酮胶囊口服对照组在治疗期间均未发生不良反应。结论:一、机理方面1、LPD不孕(肝郁肾虚证)主要的发病人群为汉族。2、随着婚龄增加,患者或因婚后同房导致肾虚的发病率上升,婚龄越久的LPD不孕患者,肾虚合并肝郁的证型发病率或更多,但需要大样本深入调研才能明确。3、LPD不孕(肝郁肾虚证)患者的发病或与生活规律密切相关。4、LPD不孕(肝郁肾虚证)的发病率与年龄增长呈正相关,符合肾精随年龄增长而逐渐衰竭的规律。5、病程大于6年的患者就诊较少。1~2年内的LPD患者肝郁肾虚这种中医证型也较少。6、本组患者的职业构成与教育状况呈现一定的相关性,教育程度越低、职业压力越大的妇女更易肝郁肾虚而罹患此病。7、本组患者的职业构成与地域有一定的相关性。8、LPD不孕(肝郁肾虚证)患者的具有抑郁内向、急躁易怒、焦虑等情绪、性格特征,对心理造成了消极的影响,反过来,消极的心理、情志因素又会加重病情以致其顽固难愈,这也符合中医七情致病相关理论,更说明了心理治疗的重要性。9、部分患者肾虚肝郁或为先天不足,而有部分患者孕产频多,或房事过频,恣情纵欲而损伤肾之阴阳。这些都符合社会生活实际,凸显了肾虚在此病中的重要性。10、LPD导致月经不调在临床上还是较为常见,但主要以月经周期异常和经间期出血为主要表现。个人认为这是由于肾阳虚及肝气郁结日久伤及真阴所致,而真阴的受损,月经方面异常表现出现得比全身症状更早。二、临床研究方面健黄体2号方联合黄体酮胶囊治疗方案相比单纯黄体酮胶囊治疗方案,更能有效提高肝郁肾虚LPD不孕患者临床妊娠率和降低其自然流产率,更能有效缓解或消除肝郁肾虚证型LPD不孕症患者的中医症候,更能有效改善患者的BBT类型,更能有效改善患者PNI积分和HPS积分,更能有效降低肝郁肾虚LPD不孕患者月经症状积分,更能有效升高肝郁肾虚LPD不孕患者血清孕酮P水平,更能有效增加肝郁肾虚LPD不孕患者子宫内膜厚度,更能有效治疗肝郁肾虚证型LPD不孕症患者黄体功能不全相关症状。总之,本课题具有较高的临床、学术、经济和社会价值,值得进一步深入研究。