类风湿性关节炎是关节病变为主的自身免疫性疾病,临床表现为滑膜炎,继发软骨破坏、关节间隙变窄,晚期因骨质破坏而致残。研究表明:Th17细胞在关节炎发病中发挥重要作用,抑制其分化和功能会是一种有效的治疗方法。人们对T细胞内在因素如何调控Th17细胞的分化和功能研究得较为清楚,但对T细胞外在因素如何调控Th17细胞的分化及Th17细胞介导的类风湿性关节炎还知之甚少。Th17细胞的分化需要抗原递呈细胞提供固有免疫信号。树突状细胞（Dendritic Cells,DCs）是抗原递呈能力最强的固有免疫细胞,但DCs在外界刺激后如何通过其胞内的信号通路来调控Th17细胞的分化还不是十分清楚。有丝分裂原激活的蛋白激酶信号通路是DCs感知外界刺激并作出免疫应答的重要信号通路之一,主要包括p38、JNK和ERK,其中p38是最主要的调节免疫炎症反应的蛋白激酶,但是DCs中p38α如何调控关节炎的发病是不清楚的。本文研究了在DCs中特异性地敲除p38α(p38α^△DC)对于关节炎的影响。我们发现敲除DCs中p38α可以降低CFA/CII诱导的关节炎的发病率和严重程度,伴随p38α^△DC小鼠体内Th17细胞比例下降。机制研究表明p38α缺陷的DCs降解抗原的能力明显下降,不能有效地诱导初始T淋巴细胞的启动;其次,p38α缺陷的DCs摄取抗原后迁移到引流淋巴结的过程存在缺陷,导致迁移的DCs比例明显下降;更重要的是,p38α缺陷的DCs通过增强的TAK1-MKK4/7-JNK-c-Jun信号通路导致细胞因子IL-27的表达升高,而升高的IL-27可以抑制Th17细胞的分化。我们进一步研究了IL-17对下游成纤维样滑膜细胞的影响。IL-17刺激成纤维样滑膜细胞明显活化p38α,而抑制p38α可以促进其凋亡,抑制增殖和迁移。同时成纤维样滑膜细胞中的p38α-MK2信号轴可以介导IL-17引起的细胞因子和基质金属降解酶的分泌。考虑到DCs中p38α可以促进抗体的生成,为了研究DCs中p38α信号通路在自身抗体介导的关节炎中的作用,我们采用了K/Bx N血清诱导的关节炎模型。我们发现p38α^△DC小鼠关节肿胀减轻,自身抗体浓度下降,脾脏中Tfh以及GC B细胞比例有所下降,这种保护作用并不依赖Th17细胞,表明DCs中p38α可以促进抗体诱导的对关节的破坏。鉴于p38α在类风湿性关节炎中的重要作用,我们进一步研究了急性敲除p38α是否可以治疗关节炎。结果表明在小鼠发病后,急性敲除p38α可以降低小鼠体内IL-17相关细胞因子的表达以及自身抗体的分泌,从而降低小鼠关节炎的发病率和严重程度。综上所述,条件性地敲除DCs中的p38α可以显著降低Th17细胞的比例,而抑制滑膜成纤维细胞中的p38α可以促进其凋亡,抑制增殖和迁移,并且降低IL-17介导的细胞因子的分泌来减轻关节炎的发生。本研究为靶向联合使用p38α的抑制剂治疗关节炎提供了新的思路。