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背景抑郁症是一种严重的具有高发病率和死亡率的复杂性精神障碍,世界卫生组织发文称全球抑郁症患者数已达3.22亿。到目前为止,已被报道的发病机制包括HPA轴障碍,单胺能和GABA能神经递质紊乱,以及BDNF异常表达等学说。尽管如此,抑郁症的发病机制仍然是复杂和未知的。因此,积极寻找抑郁症的发病机制至关重要。过去研究发现谷氨酸能递质在神经精神疾病的研究方面具有重要的作用,值得考虑成为揭示新的抑郁症发病机制和用药靶点的新方向。前额叶是一个调节情绪,记忆和认知的关键神经脑区,已参与抑郁症发病机理研究数十年。虽然既往有研究采用普筛代谢物在抑郁症中测量神经递质的改变,但是上述非定量分析方法不能准确量化代谢过程中的变化。为了克服这个问题,我们采用LC-MS/MS方法定量检测了三条与抑郁症高度相关的代谢通路中的25个关键神经递质。目的基于小鼠社会挫败模型模拟抑郁症表型,采用LC-MS/MS方法,在前额叶皮质中定量检测色氨酸通路,GABA通路和儿茶酚胺通路三条通路的关键神经递质。并进一步对差异的代谢物质进行相关机制验证和探讨。方法1.构建小鼠社会挫败抑郁模型,对其行为学进行评估,根据社会交互比值将挫败造模后的老鼠分为抑郁组,抵抗组和对照组。2.取抑郁组,抵抗组和对照组三组小鼠各10只的前额叶组织进行LC-MS/MS检测分析,分析物质为色氨酸通路,GABA通路和儿茶酚胺通路三条通路的关键神经递质。3.根据LC-MS/MS结果选取差异性递质谷氨酸进行该递质的关键酶,转运体和受体进行RT-q PCR和Western Blotting的验证。结果1.应用社会交互试验来评价挫败小鼠的抑郁和抵抗表型。13只(46.4%)小鼠表现为抑郁抵抗表型。抑郁小鼠的SI值低于对照组和抵抗组,抵抗组的SI值显著地高于对照组和抑郁组。2.在抑郁和抵抗组中谷氨酸水平显着降低,L-DOPA和VMA显示抑郁组比对照组和抵抗组显着增加。3.谷氨酸代谢通路验证,在基因表达水平Glul,Gad1,Gad2和m Glu R1的m RNA表达在CSDS组中与对照组相比显着改变。在蛋白质水平,与对照组相比在CSDS小鼠中Glu A1有改变,而在EAAT2和Glu1中没有发现显着的改变。结论研究结果表明兴奋性神经递质谷氨酸的代谢途径对社会挫败模型具有重要的影响。本实验中的定量代谢组学检测揭示了在不同表型中谷氨酸,L-DOPA和VMA水平的显着变化。其检测结果中谷氨酸的改变与该蛋白代谢通路中基因和蛋白质的分子水平相关。虽然需要进一步的研究确认这些发现,关键谷氨酸能递质的调控可能揭示产生抑郁障碍的药理应用,并且可以帮助找到更多帮助这种疾病的诊断工具及治疗药物靶点。