【摘 要】
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研究背景:急性肾损伤是由多种因素引起的一种以肾脏功能突然下降为特征的临床综合征。脓毒症是危重症患者发生急性肾损伤最常见的原因（40%～50%）,脓毒症急性肾损伤的死亡率高达70%。铁死亡是一种高铁依赖的脂质过氧化为特征的新型细胞死亡,已被证明有助于急性肾损伤的疾病进展。卡格列净（CANA）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,在心血管疾病和肾损伤中有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用,然而C
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研究背景:急性肾损伤是由多种因素引起的一种以肾脏功能突然下降为特征的临床综合征。脓毒症是危重症患者发生急性肾损伤最常见的原因（40%～50%）,脓毒症急性肾损伤的死亡率高达70%。铁死亡是一种高铁依赖的脂质过氧化为特征的新型细胞死亡,已被证明有助于急性肾损伤的疾病进展。卡格列净（CANA）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,在心血管疾病和肾损伤中有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用,然而CANA在急性肾损伤铁死亡的确切作用及机制尚未阐明。因此本课题拟研究CANA对脓毒症急性肾损伤及铁死亡的影响,同时进一步阐明CANA通过HDAC9/Nrf2调控铁死亡减轻脓毒症急性肾损伤的作用机制,从而为临床上脓毒症急性肾损伤提供新的治疗思路。目的:1.明确CANA对脓毒症急性肾损伤及铁死亡的影响。2.研究CANA通过HDAC9/Nrf2调控铁死亡减轻脓毒症急性肾损伤的机制,为临床上脓毒症急性肾损伤提供新的治疗思路。方法:1.通过给C57BL/6小鼠腹腔注射脂多糖（LPS）构建脓毒症急性肾损伤模型,HE染色,PAS染色,试剂盒法,q RT-PCR,Western Blot等方法,检测CANA对脓毒症诱导的小鼠急性肾损伤和铁死亡的影响。2.通过构建脓毒症急性肾损伤细胞模型,采用RNA-seq测序的方法和细胞生物学方法研究CANA通过HDAC9/Nrf2调控铁死亡减轻脓毒症急性肾损伤的作用。结果:1.CANA显著提高了小鼠7天存活率,降低了小鼠的血Cr和BUN水平,HE染色和PAS病理染色结果显示,CANA显著减弱了小鼠的肾小管损伤。2.CANA显著减弱小鼠的MDA水平和提高GSH水平,提高LPS诱导的铁死亡相关基因GPX4的m RNA和蛋白水平,抑制PTGS2的m RNA和蛋白水平。3.CANA显著减弱LPS诱导的肾小管上皮细胞（HK-2）ROS和MDA水平,提高GSH水平,q RT-PCR和免疫印迹结果显示,CANA显著提高LPS和Erastin诱导的铁死亡GPX4 m RNA和蛋白的表达,抑制PTGS2 m RNA和蛋白的表达。4.组蛋白去乙酰化酶9（HDAC9）在CANA给药后显著降低。5.过表达HDAC9逆转了LPS诱导的HK-2细胞被CANA降低的ROS、MDA水平和升高的GSH水平;q RT-PCR和免疫印迹结果显示,过表达HDAC9逆转了被CANA升高的GPX4 m RNA和蛋白水平和抑制的PTGS2 m RNA和蛋白表达水平。6.CANA显著增加Nrf2 m RNA和蛋白水平,过表达HDAC9显著降低了被CANA升高的Nrf2 m RNA和蛋白水平。7.ML385（Nrf2抑制剂）逆转了LPS诱导的HK-2细胞被CANA降低的ROS、MDA水平和升高的GSH水平;q RT-PCR和免疫印迹结果显示,过表达HDAC9逆转了被CANA升高的GPX4 m RNA和蛋白水平和抑制的PTGS2 m RNA和蛋白表达水平。结论:1.CANA对脂多糖诱导的急性肾损伤及铁死亡有保护作用。2.CANA通过HDAC9/Nrf2调控铁死亡,减轻脓毒症急性肾损伤。
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