【摘 要】
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背景:抑癌基因PTEN的缺失或者失活对肿瘤细胞的增殖和转移具有重要影响,在肿瘤微环境重塑中也发挥着重要作用,然而宿主微环境PTEN的缺失对肿瘤细胞增殖和转移的影响,尚不十分明确。目的:研究PTEN突变及表达水平对乳腺癌增殖和转移能力的影响,探索敲除PTEN或抑制其活性影响乳腺癌细胞增殖及转移的机制,以及荷瘤小鼠微环境PTEN缺失或抑制对乳腺癌细胞增殖及转移的影响。方法:通过生物信息学分析研究PTE
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背景:抑癌基因PTEN的缺失或者失活对肿瘤细胞的增殖和转移具有重要影响,在肿瘤微环境重塑中也发挥着重要作用,然而宿主微环境PTEN的缺失对肿瘤细胞增殖和转移的影响,尚不十分明确。目的:研究PTEN突变及表达水平对乳腺癌增殖和转移能力的影响,探索敲除PTEN或抑制其活性影响乳腺癌细胞增殖及转移的机制,以及荷瘤小鼠微环境PTEN缺失或抑制对乳腺癌细胞增殖及转移的影响。方法:通过生物信息学分析研究PTEN突变及表达水平与泛癌和乳腺癌预后的相关性以及对乳腺癌代谢微环境、宿主免疫微环境的影响。通过在小鼠乳腺癌细胞E0771和4T1细胞中构建PTEN敲除及VO-Ohpic抑制细胞模型,采用集落形成、Ed U染色、MTT比色以及细胞周期分布分析检测细胞的增殖能力,采用细胞划痕和Transwell实验检测细胞迁移及侵袭能力;建立小鼠乳腺癌原位移植瘤模型和转移模型,采用小动物活体成像技术观察体内乳腺癌的原位生长和远端转移能力。结果:1生物信息学分析显示,大部分肿瘤中PTEN表达降低、突变率高,泛癌PTEN突变导致碳水化合物代谢相关基因表达显著增高,增加肿瘤组织的缺氧评分,患者的总体生存期、疾病特异性生存期和无进展生存期显著缩短。乳腺癌中PTEN表达显著低于正常乳腺组织,PTEN高表达乳腺癌患者生存期高于PTEN低表达患者,而PTEN突变患者生存期要显著短于非突变者。乳腺癌中PTEN低表达和突变促进抑制性免疫细胞浸润、降低抗肿瘤免疫细胞的浸润和激活免疫抑制基因的表达,重构抑制性肿瘤免疫微环境,促进乳腺癌的增殖和转移。2采用PTEN特异性抑制剂VO-Ohpic抑制小鼠乳腺癌E0771细胞和4T1细胞的PTEN活性,E0771细胞和4T1细胞的增殖和集落形成显著增高,细胞周期S期细胞分布增加。划痕实验和Transwell小室实验显示,E0771细胞和4T1细胞的迁徙能力和侵袭明显增强,PTEN活性被抑制后,小鼠体内E0771细胞和4T1细胞原位生长能力显著增强,并向肺、肝、肠等远端器官转移。采用CRISPR/Cas9技术敲除E0771细胞PTEN基因,E0771细胞的体外增殖、迁徙和侵袭能力以及体内原位增殖能力显著增强。无论抑制PTEN活性还是敲除PTEN基因均显著增高AKT及m TOR蛋白的磷酸化水平,提示PTEN表达和功能受抑可通过活化PI3K/AKT/m TOR通路增强乳腺癌细胞增殖、迁徙、侵袭和转移能力。3小鼠腹腔注射VO-Ohpic抑制宿主整体PTEN表达或活性,乳腺癌4T1细胞和E0771细胞在小鼠体内的原位生长加速,向肺、肝、肠等远处器官转移的能力增强。若乳腺癌细胞同时存在PTEN抑制或缺失,其原位生长及远端器官转移进一步增强。提示荷瘤机体整体或器官组织微环境PTEN功能低下显著促进乳腺癌的原位增殖和远处器官转移,PTEN功能缺失的乳腺癌细胞在宿主整体或器官微环境PTEN水平低下时具有更强的生长和转移能力。结论:1泛癌及乳腺癌中PTEN表达低下或突变,与患者生存期正相关;乳腺癌中PTEN低表达和突变调节免疫细胞的浸润,参与重构肿瘤抑制性免疫微环境。2 PTEN表达降低或缺失可通过活化PI3K/AKT通路增强乳腺癌细胞增殖、迁徙、侵袭和转移能力。3荷瘤宿主整体或器官微环境PTEN功能低下显著促进乳腺癌的原位生长和远处器官转移,宿主微环境和肿瘤细胞PTEN同时缺失乳腺癌具有更强的增殖和转移能力。
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